विदेशी मामलों में जब उन्होंने ड्यूक ऑफ मिलान की सेना को मैरिगनानो में कुचल दिया और इंग्लैंड के हेनरी अष्टम के साथ गठजोड़ कर लिया तो फ्रांस्वा प्रथम की यूरोपीय महत्वाकांक्षाओं पर जर्मन सम्राट चार्ल्स वी. फ्रांस्वा ने रोक लगा दी और 1525 में पाविया में जबरदस्त हार के बाद उन्हें मैड्रिड में एक साल के कारावास की सजा भी भुगतनी पड़ी।
उसकी सेना में जल्द ही सुधार हुआ और उसने इंग्लैंड को हरा दिया।