విదేశీ వ్యవహారాలలో, అతను మారిగ్నానోలో డ్యూక్ ఆఫ్ మిలన్ సైన్యాన్ని ఓడించి, ఇంగ్లాండుకు చెందిన హెన్రీ VIII తో పొత్తు పెట్టుకున్న తరువాత, మొదటి ఫ్రాంకోయిస్ యొక్క యూరోపియన్ ఆశయాలను జర్మన్ చక్రవర్తి చార్లెస్ V. ఫ్రాంకోయిస్ 1525లో పావియాలో ఘోరమైన ఓటమి తరువాత మాడ్రిడ్లో ఒక సంవత్సరం జైలు శిక్ష కూడా అనుభవించాడు.
ఒకప్పుడు చాలా శక్తివంతమైనప్పటికీ, ఫ్రాంకోయిస్ I త్వరగా ఇతర దేశాల చేతిలో ఓడిపోయాడు.