Колумб готувався до свого третього подорожі протягом майже двох років. Він зробив його в 1498 році, виїхавши з порту Сан-Лукар 30 травня. 31 липня він прибув на острів Тринідад, а 31 серпня – на Еспаньйолу (Гаїті). Він бачив материк, Tierra Firme (який, можливо, вже раніше бачили інші мореплавці і в тому числі Веспуччі) на південному заході від острова Тринідаду і проїхав вздовж усього берега Парії (Венесуели і Колумбії), якому дав назву Перлинового берега. Там, може бути, йому і приходила хвилинами в голову думка, що він відкрив цілком новий світ, але він все ще не відмовлявся від колишнього переконання, що доплив до Індії. Це переконання було так сильно, що Колумб нав’язував його іншим і що цю країну називали «Західними Індіямі» протягом наступних чотирьох століть.
На Еспаньолі Колумб під час третьої подорожі не знайшов нічого втішного. Його брат Бартоломео, якого він під час другого плавання призначив губернатором острова («аделантадо»), незважаючи на свою обдарованість, не був у змозі припинити боротьбу між різнохарактерними елементами, що увійшли до складу тутешньої іспанської колонії. Він досяг деяких успіхів: був заснований на південному березі острова місто Сан-Домінго і були відкриті рудники, але безлад був всюди.
Іспанський уряд, нарешті, зрозуміло, що головною причиною таких сумних результатів була рішуча нездатність Колумба керувати управлінням колонії. Великий мореплавець був поганим адміністратором. Королеву Ізабеллу приводили в обурення численні докази нелюдського обходження адмірала з тубільцями. Ці різні причини спонукали Ізабеллу та її чоловіка Фердинанда відмовитися від виконання умов договору, раніше укладеного ними з Колумбом.
На його місце був призначений Франсиско Бобаділья, який негайно після свого прибуття в колонію (23 серпня 1500) наказав конфіскувати будинок і маєтки віце-короля Христофора Колумба, укласти його разом з його братом у в’язницю, надіти на його руки ланцюги і відправити його в Іспанію . Інструкції, які отримав Бобаділья в Іспанії, зовсім не давали йому права здійснювати такі мерзенні насильства. Король і королева були щиро засмучені, дізнавшись, яким образам був підданий Колумб. Після його прибуття в Гранаду (у листопаді 1500) вони обійшлися з ним дуже люб’язно, постаралися пом’якшити його справедливе обурення і обсипали його обіцянками. Але вони вирішили надалі безпосередньо управляти своїми володіннями. Нещасний Колумб марно відстоював свої права, які вважав непорушними, але яких не можна було залишати за ним по державним мотивами. Він просив, щоб йому принаймні доставили можливість виконати даний їм обітницю, що він відніме гріб Господній у невірних. Йому доставили кошти для більш розсудливого підприємства, – для четвертого подорожі до Індії. Але його місія була строго обмежена відкриттям нових країн, і йому було заборонено висаджуватися на Еспаньолі.