chim.mate
Leandro Lopes 
  
Angela Maria Lopes 
  
Prof. Dr Sandra Helena Pulcinelli 
  
Prof. Dr Sandra Helena 
  
Valérie Briois 
  
Prof. Dr Olga Maria Mascarenhas 
  
Faria De 
  
Prof. Dr Celso Valentim 
  
Prof. Dr Leila Aparecida Chiavacci 
  
T C ; Santos 
  
E M ; Girotto 
  
G ; Miura 
  
C E ; Lopes 
  
L ; Oliveira 
  
O M M F ; Oliveira 
  
L ; Miura 
  
C E ; Santos 
  
G ; Oliveira 
  
M. A. . A experimentação em L A A ; Santos 
  
M A ; Oliveira 
  
T. C. . O O M M F ; Boni 
  
M G ; Miura 
  
E M ; Lopes 
  
L ; Oliveira 
  
R. N. . A L A A ; Marques 
  
L ; Medeiros 
  
J B ; Santos 
  
E M ; Boni 
  
T C ; Marques 
  
R N ; Oliveira 
  
O. M. M. F.. O uso L A A ; Oliveira 
  
S ; Miura 
  
C E ; Capana 
  
A S ; Schiaveto 
  
M G ; Lopes 
  
L ; Boni 
  
T C ; Medeiros 
  
J B ; Marques 
  
L A A Uso 
  
Nacional Encontro 
  
De Ensino De Química 
  
; Ecodeq 
  
; Ecoq 
  
; Semana 
  
D O Químico 
  
Goiânia Livro De Resumos 
  
L ; Marques 
  
L ; Schiaveto 
  
M G ; Moura 
  
A C ; Cruz 
  
A F ; Capana 
  
A S ; Silva 
  
C S ; Gasparini 
  
F ; Girotto 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
através das propriedades ácido-base de uma solução. In

Estágios e Bolsas auxílio

-Estagio de Extensão Universitária realizado no Centro de Ciências de Araraquara, com participação nos projetos Ciência Vai a Escola, Ciência Viva e Plantões de -MOLINA, E. F.; CHIAVACCI, L. A.; SANTILLI, C. V.; LOPES, L. ; PULCINELLI, S. H.. Influence of the organic-inorganic hybrid matrix interactions on the controlled encapsulation and release of drugs. In: In: 17a. RAU -Reunião Anual de Usuários do LNLS, 2007, Campinas. Anais da 17a. RAU -Reunião Anual de Usuários do LNLS, 2007LNLS, , 2007. . p. 231-231.

Dedicatória

À minha mãe Angela por todo amor, incentivo, compreensão e acima de tudo por acreditar em mim até mesmo nos momentos em que eu não mais acreditava.

Aos meus irmãos Carlos e Michele por todo apoio e carinho dedicados nos momentos em que mais necessitei.

Aos meus grandes amigos Geander, Leandro, Diogo e Wellington, pelos incentivos e força principalmente na reta final.

À Deus por sempre estar iluminando meu caminho.

Agradecimentos

A professora Sandra Helena Pulcinelli, professor Celso Santilli e a professora Leila Chiavacci pela oportunidade, orientação, carinho, compreensão e amizade dedicadas ao longo desses anos de trabalho.

Ao pessoal do grupo de Físico-Química de materiais por todo apoio e compreensão demonstrados.

À todos os funcionários do Instituto de Química, da biblioteca e da seção de pós-graduação pela receptividade, paciência e dedicação dispensados.

À CAPES e ao CNPq pelo apoio financeiro. Embora incorporada, a cisplatina mostrou-se menos solúvel, prinicipalmente no interior das matrizes do tipo POP cujo caráter é hidrofóbico.

Os testes de liberação foram realizados após incorporação dos compostos nas matrizes híbridas. Os perfis de liberação obtidos para a cisplatina incorporada no interior das matrizes híbridas a base de POE 1900 permitiram observar que a liberação é independente da concentração de cisplatina. Este resultado foi confirmado por cálculos de quantidades mássicas do composto liberado no meio externo por amostras contendo diferentes concentrações. Os perfis de liberação das matrizes híbridas a base de POP 2000 são dificilmente interpretáveis. A amostra contendo a maior concentração de droga libera maior quantidade, enquanto a amostra que menos libera é aquela preparada com concentração intermediária. O conjunto de resultados foi confirmado por espectroscopia Raman antes e após os testes de liberação. Os picos caracteristicos da cisplatina diminuem corroborando os resultados observados nos ensaios de liberação.

A caracterização das amostras iniciou-se com medidas de espalhamento Raman. A existência de interações entre as matrizes híbridas do tipo POE 500 e o tetracloreto de platina IV na região dos grupamentos ureia e oxigênios do tipo éter da matriz foi sondanda por espectroscopia Raman. A deformação dos picos característicos do tetracloreto de platina permitiu observar a presença de interações no interior das matrizaes do tipo POP 2000. Entretanto, a região onde esta interação ocorre não pode ser determinada devido à ausência de modificações nos picos característicos da matriz. As medidas de EXAFS permitiram obter os perfis de liberação a partir do acompanhamento das espécies de platina remanescentes no interior das matrizes, assim como informações referentes a alterações estruturais dos compostos de platina incorporados no seio das matrizes híbridas. As moléculas de cisplatina não sofrem alteração quando incorporadas no seio das matrizes híbridas, independentemente do tipo de matriz e da concentração. Este resultado é muito importante para o processo de liberação controlada que requer a manutenção das características e da atividade biológica do composto incorporado. Para as matrizes híbridas POE 500 e POE 1900 contendo sal de Zeis a formação de platina metálica durante a liberação foi evidenciada devido à mudança na cor das amostras quando imersas em água e devido ao aparecimento de um pico característico da platina metálica na transformada de Fourier dos espectros EXAFS. Esta informação foi confirmada por cálculos teóricos dos parâmetros estruturais de cada uma das amostras a partir do ajuste dos espectros de EXAFS coletados na borda L 3 da platina.

As medidas de SAXS foram efetuadas visando complementar a análise estrutural. Elas permitiram obter conclusões referentes a interações entre as matrizaes híbridas e os compostos de platina. Considerando as matizes contendo cisplatina, a ausência de modificação na posição e na intensidade do pico de correlação com o aumento da concentração permitiu concluir que este composto não se localiza ao longo da cadeia polimérica, nem nas extremidades das moléculas híbridas. Estas espécies situam-se nos interstícios existentes entre as cadeias tridimensionais da matriz. Considerando as matrizes do tipo POE contendo sal de Zeise, modificações importantes na posição e intensidade dos picos sugerem uma forte ligação entre o composto e a matriz polimérica, que provavelmente facilita a formação de platina metálica observada quando este compossto é colocado em contato com a água.

Abstract

The capacity of hydrofilic (POE) or hydrofobic (POP) syloxane-polyether hybrid matrixes to incorporate platine based compounds like as platine IV thetrachloride (PtCl 4 ), cisplatine, Zeise salt and potassium aminetrichloroplatinate II (KPtCl 3 NH 3 ), and sodium diclofenac (SDF) was studied in this work. These compounds present high fundamental interest and are applied in cancer disease treatment (cisPt) or catalysis (Zeise salt). The decrease in melting temperature of the semi-crystalline POE1900 hybrid and the decrease of the Tg values associated to the Raman results confirm the interactions between SDF and the POE chains of the hybrid matrix. The role of the coexistence of crystalline and amorphous hybrid phase was clearly evinced by the bimodal drug release pattern achieved for the POE1900 matrix. Both the Zeise salt and the platine IV thetrachloride are soluble in matrixes giving rise to homogeneous and transparent samples. Cisplatine is also incorparated but is less soluble, mainly for the hydrofobic POP.

The release essays were done after the incorporation of the compounds inside matrixes. The release profiles obtained for cisplatine incorporated into POE 1900 samples show that release is independent of cisplatine concentration. This result was also confirmed from massic quantity calculations of the release compounds in the external medium for samples prepared with different drug concentration. The release profiles of POP 2000 hybrid matrixes are no easy to understand. The sample containing the highest quantity of drug releases the higher drug quantity, but the sample that releases the less quantity is the one prepared with intermediate drug concentration. This set of results was confirmed by Raman spectroscopy before and after release essays. The peaks characteristic of cisplatine decrease in the same way that results observed for the release essays.

First, samples characterization was done by Raman. The presence of interactions between POE 500 hybrid matrixes and the platine IV thetrachloride in the urea and type-ether oxygens groups of the matrix were followed by Raman spectroscopy. The deformation of platine thetrachloride characteristic peaks allowed us to detect interactions inside the POP 2000 type matrixes. However, the region where these interactions occour could not be determined due to the absence of changes of the matrix characteristic peaks. The EXAFS measurements allowed us to obtain the release profiles from Pt species remaining inside matrixes and some informations concerning changes in the structure of platine compounds incorporated inside matrixes. In fact, irrespective of the matrix nature and drug concentration, cisplatine molecules do not souffer changes as incorporated in matrixes. This result is very important for controlled release processes that need the preservation of both the structural characteristics and biological activity of incorporated compounds. For POE 500 and POE 1900 matrixes containing the Zeise salt, the formation of metallic platine was evidenced during release essays, due to the color changes observed for samples as immersed in water, and due to the appearing of the peak characteistic of metallic platine in the Fourier Transforms of the EXAFS spectra. This information was confirmed from theorethical calculation of structural parameters for each sample by the fit of the EXAFS spectra recorded at the L 3 Pt edge.

The SAXS measurements were done aiming to complement the structural analysis. It has allowed us to obtain conclusions concerning the interactions between hybrid matrixes and platine compounds. For hybrids containing cisplatine, the absence of changes in both the position and the intensity of the correlation peak for samples with increasing concentration of drug allowed to conclude that this compound is not localized along the polimeric chain neither at the hybrid molecules extremity. These species are located in the interstices between chains of tridimensional matrix. Concerning the POE matrixes containing the Zeise salt, important changes in both the position and the intensity of the correlation peaks suggest a strong interaction between the compound and the matrix that possibly facilitates the formation of the metallic platine observed when this compound is immersed in water.

Résumé

La thèse est composée d'une introduction visant à rappeler les motivations de la thèse, de 5 chapitres et d'une conclusion générale.

L'élaboration de nouveaux matériaux alliant la flexibilité des matériaux polymériques et la résistance mécanique des matériaux inorganiques a connu au cours de la dernière décennie des avancées spectaculaires, tant au niveau académique qu'au plan industriel : il s'agit de la classe des matériaux hybrides organiques-inorganiques. La combinaison au niveau nanométrique de composants inorganiques et organiques, éventuellement bioactifs, rend possible le développement de matériaux hybrides multifonctionnels, avec des propriétés physico-chimiques remarquables exploitées dans des applications variées allant de l'optique, l'électronique, la mécanique, et touchant des secteurs importants de notre société comme l'énergie, l'environnement, la santé ou la biologie. La complexité de ces matériaux, le degré de hiérarchisation de leur structure font néanmoins que l'optimisation raisonnée de leurs propriétés ne peut résulter que d'une description fine de leur structure et des interactions entre les composantes organiques et inorganiques qui les composent. Ceci est obtenu grâce à une caractérisation structurale multi-échelle mettant en oeuvre le couplage de nombreuses techniques dont cette thèse est une illustration. L'utilisation des polymères pour la libération contrôlée de médicaments a reçu un regain d'intérêt dernièrement du fait de la facilité de préparation des dispositifs de relargage avec des propriétés physico-chimiques taillées sur mesure. Ainsi le polyéthylène oxyde (PEO, (-CH 2 -CH 2 O-) n ) et son copolymère avec le poly-propylène oxyde (PPO, (-CH(CH 3 )-CH 2 O-) n ) sont depuis long temps de bonnes matrices hôtes pour les médicaments du fait de leur excellentes propriétés bio-interfaciales (faible capacité d'adsorption des cellules sanguines et du plasma). Néanmoins, la solubilité du PEO dans l'eau permet l'érosion du « dispositif de libération » conduisant à des cinétiques de libération souvent imprévisibles. L'utilisation des matériaux hybrides permet de s'affranchir de ce problème en créant des points de réticulation des chaînes polymériques avec une phase inorganique pour produire un réseau insoluble capable d'incorporer une grande quantité de médicaments, de surcroît flexible, transparent et stable chimiquement. La flexibilité des procédés utilisés pour la synthèse des matrices hybrides permet de varier à loisir la nature de la chaîne polymérique et sa longueur. On module ainsi les propriétés de libérationimmobilisation de la substance thérapeutique en faisant varier dans la matrice la proportion de chaînes hydrophiliques de type PEO et de chaînes hydrophobiques de type PPO, ainsi que la nature des interactions de la matrice avec la molécule en faisant varier la proportion des différents sites de coordination de la matrice.

Dans ce travail de thèse, la capacité à incorporer le diclofenac de sodium (DFS) (Fig. 1a) ou des composés à base de platine tels que le cisplatine (Fig. 1b), le sel de Zeise (Fig. 1c), Tricloroaminoplatinate II de potassium (Fig. 1d) ou le tétrachlorure de platine IV (PtCl 4 ) (Fig. 1e) au sein des matrices hybrides basées sur les chaînes polyéther de caractère hydrophilique (PEO) ou hydrophobique (PPO) et utilisant comme points de réticulation des nodules de type siloxane a été étudiée. O sucesso na administração de um medicamento depende basicamente de dois fatores: garantir sua eficiência e ampliar a adesão do paciente ao tratamento e, ao mesmo tempo, diminuir ao máximo a ocorrência de efeitos colaterais. Nos últimos anos, a descoberta de novas substâncias, assim como de novas formas de administração de fármacos já conhecidos possibilitou a obtenção de uma ação farmacológica mais eficaz acompanhada da redução de efeitos colaterais.

Uma grande variedade de polímeros foi testada em dispositivos de liberação controlada de fármacos, mas os derivados da celulose e as matrizes poliméricas a base de poli (óxido de etileno) são as matrizes macromoleculares mais utilizadas [START_REF] Nori | Intracellular targeting of polymer-bound drugs for cancer chemotherapy[END_REF].

A proporção entre os componentes da matriz usando somente dois componentes básicos: siloxano-polióxido de etileno e siloxano-polióxido de propileno. Este aspecto constitui fator de economia e flexibilidade de processamento de diferentes produtos em uma única linha de produção. Além disto, esses sistemas apresentam um bom apelo estético (transparência no visível), facilidade de manipulação (cortar, estampar, costurar, comprimir, reticular) e diversidade de modos de administração garantida pelo comportamento tipo borracha dos corpos e filmes [4].

Do ponto de vista acadêmico vários resultados foram obtidos anteriormente no Grupo de Físico-Química de Materiais (GFQM). Os primeiros estudos revelaram a possibilidade da utilização dessas matrizes como sistemas de liberação controlada de fármacos [5], usando o diclofenaco de sódio como fármaco modelo (fármaco de característica iônica e de baixa solubilidade em água) em diferentes concentrações, como mostrado na (Fig. 1). Além do diclofenaco de sódio, a incorporação de outros fármacos com ação anti-inflamatória (naproxeno sódico e piroxicam), anticancerígena (doxorrubicina) e um composto natural (pristimerina) foi testada, e o aspecto físico dessas amostras é apresentado na Figura 2. Algumas amostras selecionadas contendo diclofenaco de sódio foram submetidas a testes "in vitro" de liberação do fármaco em água. A dissolução da amostra foi analisada para o diclofenaco de sódio por espectroscopia na região do UV-Vis a 276 nm. A porcentagem liberada de fármaco foi então calculada a partir de uma curva analítica de absorbância do diclofenaco de sódio, apresentada na Figura 3. Figura 3. Curva analítica de absorbância do diclofenaco de sódio em água.

As curvas de liberação para as amostras híbridas preparadas a partir de precursores de massa molar 500 e 1900, contendo diferentes concentrações de fármaco são mostradas na Figura 4. A influência da natureza da cadeia polimérica é apresentada na Figura 6, onde pode-se observar que a liberação do diclofenaco de sódio é muito mais lenta e constante para as amostras preparadas com polióxido de propileno, independentemente do tamanho da cadeia polimérica. No caso dos híbridos siloxano-POE 80% do fármaco é liberado em 2 dias enquanto para os híbridos siloxano-POP essa liberação é inferior a 10%. Todas contendo o mesmo teor de fármaco (1% m/m).

A diferença de comportamento entre os híbridos com cadeia polimérica de natureza distinta pode ser devido à elevada hidrofobicidade do polímero do tipo POP em relação ao POE, o que faz com que a água penetre na matriz híbrida siloxano-POP de forma mais lenta, impedindo a dissolução do fármaco. Isto revela a possibilidade de controlar a velocidade de liberação do fármaco não só pela variação da massa molar da cadeia polimérica, mas também pela natureza do polímero e pela concentração do fármaco [5].

As medidas de SAXS revelaram que o aumento do diâmetro das amostras com o acréscimo de fármaco ocorre devido a um aumento da relaxação da cadeia polimérica causado por possíveis interações do diclofenaco de sódio com as partes flexíveis das matrizes híbridas. Além disso, medidas de SAXS "in situ" durante o experimento de liberação e intumescimento demonstraram, devido a um deslocamento dos picos para valores menores de q, que o intumescimento das matrizes também é acompanhado por uma relaxação da matriz polimérica, conduzindo a um afastamento dos grupos siloxano constituintes da molécula. [5] Figura 7. Esquema estrutural proposto para um compósito híbrido. [START_REF] Souza | Ureasil polyether hybrid film-forming materials[END_REF] Esses resultados revelaram a possibilidade de preparar matrizes híbridas com formatos diferentes, e consequentemente a realização de um trabalho conjunto com um grupo da Faculdade de Ciências Farmacêuticas do Campus da Unesp de Araraquara, onde as matrizes foram utilizadas para o desenvolvimento de formadores de filmes para a liberação controlada de medicamentos [START_REF] Souza | Ureasil polyether hybrid film-forming materials[END_REF] O conjunto de resultados obtidos com o diclofenaco de sódio sugeriram a continuidade do trabalho utilizando-se como fármaco a cis-platina, que apresenta características bastante diferentes do diclofenaco de sódio: é uma molécula neutra, praticamente insolúvel em água, apresenta uma estrutura bastante simples e é utilizada como anticancerígeno. De fato, em sua tese de doutorado Molina [START_REF] Molina | Matrizes híbridas siloxano-poliéter para liberação controlada de fármacos[END_REF] mostrou que, a incorporação da cisplatina é dependente da matriz híbrida, isto é, a cisplatina pode estar incorporada na matriz sob diferentes formas, sendo que a A dependência do ambiente químico de platina com a natureza da matriz híbrida influencia a cinética de liberação, que pode ser controlada pela difusão do fármaco no interior da matriz ou pelo intumescimento/degradação da matriz que favorece a difusão das espécies encapsuladas. [START_REF] Molina | Controlled cisplatin delivery from ureasil-POE1900 hybrid matrix[END_REF] Finalmente, o objetivo deste trabalho é dar continuidade aos estudos sistemáticos da dinâmica do processo de intumescimento e liberação a partir do monitoramento simultâneo do ambiente químico da espécie ativa, das mudanças na conformação das cadeias poliméricas e da determinação da quantidade de fármaco liberado a partir da conjugação das seguintes espectroscopias: EXAFS, Raman e UV-Vis. Além disso, devido aos resultados anteriores, que evidenciam a importância da existência de possíveis interações entre os compostos incorporados e as matrizes híbridas no processo de liberações, realizou-se estudos sistemáticos, a fim de se determinar as regiões de interações e como elas se dão entre as duas partes, fármaco-matriz híbrida. Estas medidas foram realizadas durante o período de estágio no laboratório de radiação sincrotron de terceira geração francesa, na linha SAMBA do laboratório Synchrotron Soleil, França. Além disso, foram realizadas medidas de caracterização estrutural como RMN, DRX, Análise Térmica DSC/TG e o estudo nano-estrutural por Espalhamento de raios X a baixo ângulo (SAXS).

Visando compreender a influência do fármaco, além do diclofenaco de sódio as diferentes espécies de platina escolhidas para este estudo estão agrupadas na Figura 8, que apresenta a fórmula estrutural desses compostos. 

N Cl Cl CH 2 C O O - H Na + Pt 2- Cl Cl Cl Cl Pt 2- Cl Cl Cl CH 2 CH 2 K + - X . H 2 O (a) (b) (c) Pt 2- Cl Cl NH 3 + NH 3 Pt 2- Cl Cl Cl K + - NH 3 (d) (e) 

CAPÍTULO 1 CONCEITOS BÁSICOS E REVISÃO DA LITERATURA 1.1-Matrizes Híbridas Preparadas pelo Processo Sol-Gel

A síntese e a caracterização de materiais híbridos orgânico-inorgânicos receberam considerável atenção nas últimas décadas [START_REF] Molina | Fine-tuning of a nanostructure, swelling, and drug delivery profile by blending ureasil-PEO and ureasil-PPO hybrids[END_REF][START_REF] Brennan | Structure-property behaviour of sol-gel derived hybrid materials: effect of a polymeric acid catalyst[END_REF][START_REF] Chujo | Macromolecular engineering on the basis of the polymerization of 2-oxazolines[END_REF][START_REF] Girard-Reydet | In situ polymerization of tetraethoxysilane in poly(vinyl acetate)[END_REF][START_REF] Chiang | characterization and thermal properties of novel epoxy containing silicon and phosphorus nanocomposites by sol-gel method[END_REF][START_REF] Ni | Polyurea polysiloxane ceramer coatings[END_REF][START_REF] Ni | Acid-catalyzed moisture-curing polyureapolysiloxane ceramer coatings[END_REF]. Estes híbridos não representam apenas uma alternativa para projetar novos materiais e compostos para pesquisas acadêmicas, pois suas características peculiares permitem projetar o desenvolvimento de novas aplicações industriais. A maioria dos materiais híbridos que já entraram no mercado é sintetizada e processada a partir da rota química denominada sol-gel, na qual um precursor organosilano é polimerizado no seio de uma matriz de macromoléculas orgânicas [START_REF] Molina | Fine-tuning of a nanostructure, swelling, and drug delivery profile by blending ureasil-PEO and ureasil-PPO hybrids[END_REF][START_REF] Brennan | Structure-property behaviour of sol-gel derived hybrid materials: effect of a polymeric acid catalyst[END_REF][START_REF] Chujo | Macromolecular engineering on the basis of the polymerization of 2-oxazolines[END_REF][START_REF] Girard-Reydet | In situ polymerization of tetraethoxysilane in poly(vinyl acetate)[END_REF][START_REF] Chiang | characterization and thermal properties of novel epoxy containing silicon and phosphorus nanocomposites by sol-gel method[END_REF]. Este processo é baseado na: a) copolimerização de organosilanos funcionais, macromonômeros e alcóxidos metálicos, b) encapsulação de componentes orgânicos em sílica ou alcóxidos metálicos, c) funcionalização de nanopartículas, argilas ou outros compostos com estruturas lamelares. As várias estratégias químicas (self-assembly, nanobuilding block approaches, metal organic frameworks (MOF), integrative synthesis, coupled processes, bio-inspired strategies, etc.) usadas nos laboratórios de pesquisa acadêmica permitem projetar uma grande variedade de nano-objetos com estrutura bem definida. Esta nova geração de materiais híbridos deve abrir inúmeras aplicações em eletrônica, ótica, mecânica, energia, meio-ambiente, biologia, medicina, por exemplo, como membranas e dispositivos de separação, camadas funcionais "inteligentes", células solares, catalisadores e sensores, entre outras [START_REF] Sanchez | Applications of hybrid organic-inorganic nanocomposites[END_REF].

Os nanocompósitos formados por estes híbridos orgânico-inorgânicos são materiais bifásicos, onde ocorre a interpenetração das duas fases em uma escala nanométrica [START_REF] Rekondo | Photooxidation and stabilization of silanised poly(ether-urethane) hybrid systems[END_REF]. Evidentemente, as propriedades desses materiais não são descritas pela soma das contribuições individuais de cada fase, já que a interface desempenha um papel predominante. No híbrido, o componente orgânico confere aos nanocompósitos propriedades físicas ou químicas específicas (óticas, elétricas, reatividade química ou bioquímica), enquanto a parte inorgânica contribui com o aumento da resistência mecânica e térmica e permite modular o índice de refração.

Além disso, as propriedades mecânicas dos híbridos favorecem a obtenção de xerogéis com diferentes formas e tamanhos.

A escolha do método de preparação desses materiais e dos componentes adequados das fases orgânica e inorgânica pode determinar as propriedades e as áreas de aplicação do material final. Em particular, no caso do uso desses materiais como matrizes para a incorporação de fármacos, a escolha dos componentes de ambas as fases é decisiva, pois dela dependerá a presença de sítios de ligação catiônicos ou aniônicos ao qual deverá se ligar a molécula do princípio ativo a ser incorporada, e sua posterior liberação. Por outro lado, o uso do processo sol-gel na preparação desses novos materiais permite a obtenção de géis (que podem ser usados em máscaras ou ataduras oclusivas), filmes finos, pós e microesferas à temperatura ambiente, além de facilitar a incorporação de diferentes compostos contendo moléculas com atividade farmacológica na rede híbrida a partir da mistura em meio líquido (soluções aquosas ou alcoólicas, por exemplo).

1.2-Importância do Processo Sol-gel

O tamanho das partículas assim como muitos outros fatores precisam ser levados em conta para aumentar a eficácia de absorção dos medicamentos sem introduzir novos riscos. Tanto na administração de drogas via cutânea como via oral, a penetração e liberação gradual de determinadas moléculas podem ser controladas por alguns parâmetros físico-químicos.

Para citar um exemplo, a molécula de um soluto (ou uma nanopartícula) pode penetrar a pele pelo estrato córneo, via folículos pilosos ou dutos sudoríparos, sendo que a primeira via é a mais importante [START_REF] Judeinstein | Hybrid organic-inorganic materials: a land of multi-disciplinarity[END_REF]. Os fenômenos físico-químicos que controlam a penetração das drogas por via cutânea incluem a hidratação do estrato córneo, temperatura, pH, concentração da droga, características moleculares do penetrante e do veículo. O coeficiente de difusão de uma droga na pele será determinado por fatores como tamanho, forma e carga [START_REF] Judeinstein | Hybrid organic-inorganic materials: a land of multi-disciplinarity[END_REF]. O fluxo total de uma droga com baixos valores de coeficiente de difusão através da pele, por exemplo, pode ser alterado a partir da ligação de sua molécula à superfície carregada de uma nanopartícula. Neste contexto, o processo sol-gel é muito utilizado na síntese de nanopartículas com superfície e tamanho controlados a temperatura ambiente (importante para a não degradação de muitos princípios ativos) e em condições pouco agressivas ao corpo humano (pH neutro e solução aquosa, por exemplo) [START_REF] Brinker | Sol-gel science: the physics and chemistry of sol-gel processing[END_REF].

Esse método permite ainda que a superfície das partículas transportadoras seja modificada de forma a reter e liberar posteriormente as substâncias a ela ligadas por interações eletrostáticas em valores de pH diferentes, próximos ao da pele (pH próximo a 5), estômago (pH entre 1 e 3) ou intestino (pH entre 5 e 7).

No caso específico de administração de drogas via cutânea, o uso de géis ou xerogéis na forma de ataduras oclusivas, como máscaras e adesivos, aumenta a hidratação do estrato córneo prevenindo perdas de água por sudorese, podendo aumentar por um fator de 100 o grau de absorção de algumas drogas como os corticosteróides.

O uso de materiais nanoestruturados na projeção de materiais com aplicação potencial como agentes transportadores na administração controlada de fármacos é uma área promissora e que tem muito a ser explorada. Independentemente da forma farmacêutica de um fármaco, o principal objetivo durante sua aplicação medicamentosa é assegurar que sejam atingidos os máximos benefícios terapêuticos sem introduzir níveis inaceitáveis de toxicidade. Assim, nos últimos tempos, as pesquisas focalizam não apenas o desenvolvimento de novas substâncias, mas também, de novas formas de administração de fármacos já conhecidos, envolvendo transportadores que possam interagir com os alvos biológicos ou, ser direcionados para liberar o fármaco no alvo ou próximo deste, otimizando a ação farmacológica. [START_REF] Kawashima | Preface nanoparticulate systems for improved drug delivery[END_REF] De forma geral, fatores como temperatura, pH, concentração do fármaco e características moleculares do solvente são alguns dos fenômenos físico-químicos que controlam a eficiência de um fármaco.

-Interações Polímero-Sal

A utilização de polímeros constituídos de unidades monoméricas do tipo éter é um pré-requisito para a solubilização adequada de sais alcalinos. Poliéteres de cadeias lineares bem como os éteres cíclicos (éteres coroa) apresentam excelente capacidade de complexar metais, o que facilita a dissolução dos sais destes metais [START_REF] Vogtle | Crown ethers and analogs[END_REF].

A presença de grupamentos polares em poliéteres é um aspecto comum desses polímeros, que lhes confere características de solventes polares capazes de solubilizar sais e formar complexos estáveis íon-polímero. Do ponto de vista termodinâmico, um sal solubiliza-se em um dado solvente apenas se as mudanças associadas à entalpia e à entropia produzem uma redução global na energia livre do sistema. Isto ocorre quando a interação entre as espécies iônicas e os grupos coordenantes das cadeias poliméricas compensam a perda de energia de rede cristalina do sal [START_REF] Vincent | Polymer electrolytes[END_REF]. Quando solubiliza-se um sal em um polímero, observa-se um aumento da entropia associada tanto à desestruturação da rede cristalina do sal quanto à deformação causada na estrutura polimérica. Por outro lado, pode-se observar uma diminuição da entropia pelo ordenamento do hospedeiro polimérico nas vizinhanças dos íons. A entalpia de solvatação é essencialmente resultante de interações eletrostáticas entre o cátion e os grupos eletronegativos do polímero, ou do compartilhamento parcial de um par de elétrons do átomo coordenante sob o polímero levando à formação de uma ligação coordenada.

-Sítios de Coordenação de Cátions e Ânions

Polímeros do tipo poli (óxido de propileno) (POP) e poli (óxido de etileno) (POE) comerciais possuem grupos hidroxila terminais que podem interagir tanto com cátions quanto com ânions, afetando a formação do complexo polímero-sal. Este efeito foi comprovado pela forte dependência do número dos ânions solvatados com a massa molecular do polímero utilizado em sistemas POP-NaCF 3 SO 3 [START_REF] Schantz | Ion pairing effects in poly(propylene glycol)-salt complexes as a function of molecular weight and temperature: a Raman scattering study using sodium triflate (NaCF 3 SO 3 ) and lithium perchlorate[END_REF]. Foi mostrado que a troca do grupamento polar OH por grupos não polares do tipo CH 3 em sistemas POE-LiCF 3 SO 3 e POE-Ca(CF 3 SO 3 ) 2 reduz significativamente o número de ânions solvatados, o que foi atribuído à exclusão da solvatação do ânion pelos grupos hidroxila terminais. [START_REF] Petersen | Ionic interactions in MCF3SO3-polyether complexes containing mono-diand trivalent cations[END_REF] Da mesma maneira que os grupos hidroxila terminais afetam a coordenação dos ânions eles também podem afetar a solvatação dos cátions [START_REF] Frech | Vibrational spectroscopic studies of lowmolecular-weight poly(propylene oxide)-sodium thiocyanate complexes[END_REF]. Os átomos de oxigênio dos grupos OH terminais são mais básicos que os oxigênios tipo éter da cadeia polimérica, o que favorece a interação mais forte desses grupos terminais com os cátions.

Um efeito importante relativo à coordenação de cátions e ânions em sistemas POP-NaCF 3 SO 3 é que os grupos hidroxila terminais agem como sítios de coordenação preferencialmente em polímeros de baixa massa molecular (MM = 400), enquanto a influência das hidroxilas terminais em polímeros com MM ≥ 4000 pode ser negligenciada [START_REF] Schantz | Ion pairing effects in poly(propylene glycol)-salt complexes as a function of molecular weight and temperature: a Raman scattering study using sodium triflate (NaCF 3 SO 3 ) and lithium perchlorate[END_REF][START_REF] Petersen | Ionic interactions in MCF3SO3-polyether complexes containing mono-diand trivalent cations[END_REF]. Apesar desses materiais de massa molecular 400 serem considerados oligômeros, devido ao seu baixo número de monômeros (entre 10 e 100), eles podem ser vistos como polímeros de baixa massa molecular.

Em sistemas poliméricos híbridos orgânico-inorgânicos, preparados via solgel, a quantidade de possíveis sítios de coordenação aumenta quando comparada a sistemas poliméricos puramente orgânicos devido à presença de carbonilas e silanóis remanescentes das reações de hidrólise. Deste modo, a análise e interpretação dos resultados são mais complexas. A Figura 9 mostra a fórmula estrutural genérica de um precursor híbrido e seus possíveis sítios de coordenação para cátions e ânions. As indicações das setas de I a III mostram os oxigênios com maior probabilidade de se coordenar aos cátions dopantes. É claro que a preferência de coordenação está ligada à basicidade de cada oxigênio e aumenta na sequência:

I < II < III.
As pontes de hidrogênio têm grande importância na estabilização dos ânions [START_REF] Marcus | Ion solvation[END_REF], entretanto, alguns estudos sugerem que o grupamento uréia pode se coordenar tanto aos cátions quanto aos ânions devido ao seu caráter ácido e básico [START_REF] Saito | Designing of a urea-containing polymer gel electrolyte based on the concept of activation of the interaction between the carrier Ion and polymer[END_REF][START_REF] Liang | New binary roomtemperature molten salt electrolyte based on urea and LiTFSI[END_REF]. A presença de grupos uréia na cadeia polimérica atrai fortemente os cátions alterando sua mobilidade. Por outro lado, o par de elétrons desemparelhado dos átomos de nitrogênio do grupo NH promove a estabilização dos ânions e este efeito de atração mútua dos cátions e ânions é responsável pelo alto grau de dissociação dos sais encontrados nesses materiais [START_REF] Saito | Designing of a urea-containing polymer gel electrolyte based on the concept of activation of the interaction between the carrier Ion and polymer[END_REF]. 

-Diclofenaco de sódio

O diclofenaco de sódio (2-[(2,6-diclorofenil)amino] benzoacetato de sódio) (DFS) (Figura 8) é um composto não-esteroidal com propriedades antirreumáticas, anti-inflamatórias, analgésicas e antipirética. A ação desejada do diclofenaco de sódio em nosso organismo é indireta. Ele age na inibição dos ciclos oxigenases, COX-1 e COX-2. Ambos os ciclos são responsáveis pela produção de prostaglandinas. As prostaglandinas produzidas através da COX-1 são responsáveis pela proteção gastrointestinal, enquanto as prostaglandinas produzidas através da COX-2 são o fator principal na causa da inflamação, dor e febre [START_REF] Cashman | The mechanisms of action of NSAUDs is analgegia[END_REF].

Os efeitos colaterais associados à inibição da biossíntese da prostaglandina através da COS-1 incluem dor epigástrica, náuseas, vômitos, diarreia, úlcera péptica e sangramento gastrintestinal. O diclofenaco de sódio apresenta baixa solubilidade em água, o que é responsável pela baixa biodisponibilidade desse composto no organismo do paciente durante o tratamento. Esse fator leva a utilização de dosagens que podem agravar os efeitos colaterais e consequentemente o desconforto do paciente.

-Complexos de platina

A platina é um componente essencial em muitos conversores catalíticos, que desde 1984 são usados para purificar escapes (gases gerados na combustão de combustíveis) de carros na Alemanha. Outros países europeus, desde então, também introduziram esses conversores. A platina também é um importante catalisador e é muito usada na indústria em processos como a polimerização de alcenos, o refinamento do petróleo, a oxidação da amônia e a purificação catalítica de esgotos industriais. É também usada em indústrias eletrônicas, na fabricação de vidros ou joalharia [START_REF] Fuertes | Cisplatin biochemical mechanism of action: from cytotoxicity to inductionof cell death through interconnections between apoptotic and necrotic pathways[END_REF]. Institute introduziu a cisplatina em ensaios clínicos de fase 3, isto é em humanos, que produziram resultados positivos, embora limitados a alguns efeitos secundários [START_REF] Neves | Complexos de platina (II) na terapia do câncer[END_REF]. Sua eficiência é comprovada no tratamento de diversos tipos de câncer como o de pulmão, cabeça, estômago, o de ovário e em especial o de testículo, sendo que para este último sua eficiência atinge 90% [START_REF] Kümmerer | European hospitals as a source for platinum in the environment in comparison with other sources[END_REF][START_REF] Dhara | A rapid method for the synthesis of cis[END_REF].

Apesar da síntese da Cis-platina não ser detalhadamente descrita na literatura, sucintamente ela pode ser obtida por várias rotas: adição de amônia a amônia tetracloplatina (II); aquecimento de cloreto de tetraminoplatina (II) a 250°C; reação de carbonato de amônio com ácido tetracloroplatínico (II). A modificação das sínteses descritas acima, envolvendo um mínimo de reações laterais para obter um máximo de produção, foi descrita por Ramberg e Peyrone, pela reação abaixo [START_REF] Dhara | A rapid method for the synthesis of cis[END_REF]:

2K 2 [PtCl 6 ] + N 2 H 4 .2HCl → 2K 2 [PtCl 4 ] + N 2 + 6HCl K 2 [PtCl 4 ] + 2NH 3 𝑵𝑯 𝟒 𝑪𝒍 �⎯⎯⎯� cis-[Pt(NH 3 ) 2 Cl 2 ] + 2KCl
Embora a Cis-platina já seja usada há algum tempo na quimioterapia de diversos tipos de cancro, o seu mecanismo de ação ainda não está completamente esclarecido [START_REF] Alderden | The discovery and development of cisplatin[END_REF]; no entanto, as suas propriedades oncolíticas são comparáveis às dos agentes alquilantes bifuncionais [START_REF] Zhang | New metal complexes as potential therapeutics[END_REF]. A sua atividade anti-tumoral é atribuída à ligação ao ácido desoxirribonucleico (DNA do inglês, deoxyribonucleic acid) com formação de adutos, originando ligações intra e intercadeias que induzem alterações estruturais no DNA [START_REF] Fuertesa | Cisplatin biochemical mechanism of action: from cytotoxicity to induction of cell death through interconnections between apoptotic and necrotic pathways[END_REF]. Assim, o efeito citotóxico da cisplatina é causado pela inibição da transcrição e replicação, induzindo a morte celular programada, ou seja, a apoptose [START_REF] Fuertesa | Cisplatin biochemical mechanism of action: from cytotoxicity to induction of cell death through interconnections between apoptotic and necrotic pathways[END_REF]. A síntese de proteínas e ácido ribonucleico (RNA do inglês, ribonucleic acid), também é afetada, mas em um grau menos acentuado. A Figura 10 representa as formas de interação entre a cis-platina e o DNA. O isômero geométrico da cis-platina, a trans-cisplatina, também forma complexos com o DNA, no entanto não apresenta nenhum efeito como agente quimioterapêutico [START_REF] Silverman | The organic chemistry of drug design and drug action[END_REF].

A Cis-platina é administrada por via intravenosa como solução salina estéril.

Sua ação está associada a sucessivas reações de hidrólise para formar espécies ativas [Pt(NH 3 ) 2 Cl(OH 2 )] + e [Pt(NH 3 ) 2 (OH 2 ) 2 ] 2+ que reagem com as células cancerígenas. Uma vez na corrente sanguínea, ela permanece intacta devido a concentração relativamente elevada de ions cloreto (~100mM). O composto entra na célula por difusão passiva ou transporte ativo e, no interior da célula sofre hidrólise, onde há substituição dos cloretos por moléculas de água gerando espécies com carga positiva. Esta hidrólise ocorre no interior da célula devido à baixa concentração de ions cloreto (~4 mM). Estudos mais recentes apontam a importância da difusão ativa, através da participação de transportadores de cobre e transportadores catiônicos orgânicos (TCO) [START_REF] Trimmer | [END_REF][START_REF] Goodsell | The molecular perspective: Cisplatin[END_REF]. A Figura 11 apresenta simplificadamente o mecanismo de ação da cis-platina dentro de um organismo. Figura 11. Mecanismo de ação da cis-platina no interior de um organismo vivo. [START_REF] Trimmer | [END_REF] Durante o tratamento com cisplatina a toxicidade está principalmente relacionada com a dose e é cumulativa. Por exemplo, pode ocorrer um pequeno dano na função tubular renal na segunda semana de terapia, no entanto, se as doses forem aumentadas pode-se dar um dano renal irreversível. A dose mínima letal ainda não foi descrita. Doses de cisplatina superiores a 100mg/m 2 de superfície corpórea podem causar toxicidade moderada na medula óssea sob a forma de supressão assim como nefrotoxicidade [START_REF] Kelland | The resurgence of platinum-based cancer chemotherapy[END_REF].

-Cinética de Liberação "in vitro"

A etapa de liberação da substância ativa a partir de sistemas de matrizes hidrofílicas resulta da interação complexa entre a dissolução e a difusão do fármaco e os mecanismos de erosão da matriz. Apesar da complexidade dos fenômenos envolvidos na liberação de fármacos a partir de sistemas matriciais hidrofílicos, alguns modelos bem conhecidos são usados extensivamente para analisar a liberação da substância ativa a partir destes sistemas [START_REF] Costa | Modelling and comparison of dissolution profiles[END_REF].

O modelo usado para descrever a liberação do soluto quando o mecanismo que prevalece é uma combinação da difusão do fármaco (transporte Fickiano) e do transporte não-Fickiano, também conhecido como Caso II (controlado pelo relaxamento das cadeias poliméricas) [START_REF] Ritger | A simple equation for description of solute release. II. Fickian and anomalous release from swellable devices[END_REF] baseia-se na equação semi-empírica proposta por Korsmeyer e Peppas. [START_REF] Korsmeyer | Mechanisms of solute release from porous hydrophilic polymers[END_REF]. Neste modelo, a relação entre a velocidade de liberação e o tempo (t) é representada pela equação de Peppas (equação 1) [START_REF] Korsmeyer | Macromolecular and modeling aspects of swelling-controlled systems[END_REF]: 

n t kt M M = ∞ equação
(CH 2 ) 3 N C O Si O O O CH 2 C H 3 CH 2 C H 3 CH 2 C H 3 NH 2 CH CH 2 O CH 2 CH 2 O CH 2 CH NH 2 C H 3 CH 3 r O,O'-bis(2-aminopropil)- poli(óxido etileno) r (CH 2 ) 3 NH C NH O CH CH 2 O CH 2 CH 2 O CH 2 CHNH C NH O (CH 2 ) 3 CH 3 CH 3 Si O O O CH 2 C H 3 CH 2 C H 3 CH 2 C H 3 Si O O O CH 2 CH 3 CH 2 CH 3 CH 2 CH 3 (CH 2 ) 3 NH C NH O CH CH 2 O CH 2 CH 2 O CH 2 CHNH C NH O (CH 2 ) 3 CH 3 CH 3 Si O O O Si O O O r
Híbrido POE 500 e POE 1900 Precursor Híbrido Tabela I. Quantidades de reagente utilizada na síntese das matrizes híbridas. 

(CH 2 ) 3 N C O Si O O O CH 2 C H 3 CH 2 C H 3 CH 2 C H 3 NH 2 CH CH 2 O CH 2 CH NH 2 C H 3 CH 3 (CH 2 ) 3 NH C NH O CH CH 2 O CH 2 CH NH CH 3 Si O O O CH 2 C H 3 CH 2 C H 3 CH 2 C H 3 C NH O (CH 2 ) 3 Si O O O CH 2 CH 3 CH 2 CH 3 CH 2 CH 3 CH 3 r (CH 2 ) 3 NH C NH O CH CH 2 O CH 2 CH NH CH 3 Si O O O C NH O (CH 2 ) 3 Si O O O CH 3

Cis-Pt

Matrizes

----- ------ ------ POE 500 -DFS 5,0% 0,0375 ------ ------ ------ POE 500 -DFS 6,0% 0,0468 ------ ------ ------ POE 500 -DFS 11% 0,0825 ------ ------ ------ POE 500 -DFS 17% 0,1275 ------ ------ ------ POE 500 -Cis-Pt 3,0% ------ 0,0232 ------ ------ POE 500 -Zeise 3,0% ------ ------ 0,0232 ------ POE 500 -PtCl4 3,0% ------ ------ ------ 0,0232 POE 1900 -DFS 1,0% 0,0075 ------ ------ ------ POE 1900 -DFS 5,0% 0,0375 ------ ------ ------ POE 1900 -DFS 6,0% 0,0468 ------ ------ ------ POE 1900 -DFS 11% 0,0825 ------ ------ ------ POE 1900 -DFS 17% 0,1275 ------ ------ ------ POE 1900 -Cis-Pt 1,8% ------ 0,0129 ------ ------ POE 1900 -Cis-Pt 3,0% ------ 0,0232 ------ ------ POE 1900 -Cis-Pt 3,6% ------ 0,0268 ------ ------ POE 1900 -Cis-Pt 5,4% ------ 0,0402 ------ ------ POE 1900 -Zeise 3,0% ------ ------ 0,0232 ------ POE 1900 -PtCl4 3,0% ------ ------ ------ 0,0232 POP 400 -Cis-Pt 3,0% ------ 0,0232 ------ ------ POP 400 -Zeise 3,0% ------ ------ 0,0232 ------ POP 400 -PtCl4 3,0% ------ ------ ------ 0,0232 POP 2000 -Cis-Pt 0,6% ------ 0,0043 ------ ------ POP 2000 -Cis-Pt 0,9% ------ 0,0065 ------ ------ POP 2000 -Cis-Pt 1,8% ------ 0,00129 ------ ------ POP 2000 -Zeise 3,0% ------ ------ 0,0232 ------ POP 2000 -PtCl4 3,0% ------ ------ ------ 0,0232

-Testes de Liberação

Os testes de liberação do DFS e dos compostos de Pt foram realizados de duas formas. Na primeira as medidas foram realizadas no laboratório de química, utilizando-se um sistema constituído de um béquer, um agitar magnético e um separador amostras/barra magnética (barreira física, feita de material plástico, que permite a circulação de água e impede o contato do agitador com a amostra), como podem ser visualizados nas fotos apresentadas na Figura 14.

Figura 14. Sistema utilizado para realização das liberações dos compostos de platina em laboratório.

Os parâmetros utilizados nos testes de liberações foram em acordo com os estabelecidos pela farmacopeia [START_REF] Farinha | O ensaio de dissolução in vitro na avaliação da qualidade biofarmacêutica[END_REF] com referência aos sistemas de dissolução. Os testes foram realizados a uma temperatura de 37°C (± 0,5°C), sob agitação de 100 rpm. O volume total de água utilizada foi de acordo com os padrões sink [START_REF] Cardoso | Desenvolvimento de método de dissolução e estudo comparativo de formas farmacêuticas sólidas contendo cetirizina[END_REF] para se evitar a saturação do meio de dissolução. As liberações dos compostos de platina foram acompanhadas por medidas de espectroscopia Uv-Vis no intervalo de 200 a 400 nm, utilizando-se um espectrofotômetro da Varian modelo Cary 50 equipado com duas fibras ópticas conectadas a uma sonda de imersão com 20, 10 ou 5 mm de caminho óptico, de acordo com o composto liberado e da concentração do mesmo na matriz híbrida. No caso das matrizes híbridas contendo cis-platina a análise quantitativa do composto liberado foi efetuada através do monitoramento da curva de calibração de absorbância a 203 nm (Figura 15). A liberação dos outros compostos de platina foi discutida apenas através de suas curvas de absorbância. Neste caso a técnica de EXAFS foi utilizada para determinar a quantidade dos compostos de platina que restavam no interior das amostras. O EXAFS permite medir a quantidade total de cis-platina que se encontra no caminho óptico dos raios-X, bem como a natureza química destes compostos através da análise das oscilações. A quantidade de composto de platina que é liberada em um grande volume de água (concentrações na ordem de 10 -4 mol . L -1 ) é muito baixa e não contribui para a transmissão do sinal medido. Apenas a Pt imobilizada no interior da matriz híbrida é identificada nas medidas durante os testes de liberação pela passagem dos raios-X. A determinação quantitativa da liberação cumulativa em água foi monitorada por espectroscopia no Uv-Vis.

As medidas de Raman forneceram informações sobre as possíveis mudanças estruturais ocorridas tanto na matriz híbrida quanto no composto de platina durante o processo de liberação.

Sonda UV-vis

Raios -X

Sonda Raman

Porta Amostra

-Estudo Cinético de Liberação do Fármaco

Os perfis de liberação foram estudados de forma sistemática tanto para o DFS quanto para os diferentes compostos de platina (cis-platina, PtCl 4 , KPtCl 3 NH 3 e sal de Zeise). Em particular as análises dos perfis obtidos em função do tempo para a liberação "in vitro" do DFS e da cis-platina nas matrizes híbridas POE 1900, POE 500, POP 2000 e POP 400 foram realizados utilizando a equação proposta por Korsmeyer et Peppas [START_REF] Korsmeyer | Macromolecular and modeling aspects of swelling-controlled systems[END_REF], que permite definir o mecanismo dominante de liberação da cis-platina nas diferentes matrizes híbridas. O mecanismo de liberação foi determinado a partir do valor de n (equação 1 de Peppas, capítulo 1), dado pela inclinação da reta de linearização das curvas de liberação.

-Caracterização

-Calorimetria Diferencial Exploratória (DSC)

A técnica de calorimetria diferencial exploratória (DSC) foi utilizada para determinar a existência de interações entre a matriz híbrida e diclofenaco de sódio a partir de mudanças nos perfis das curvas características desse medicamento e da matriz híbrida usando-se um equipamento TA (DSC) modelo Q100, num intervalo de temperatura de -90ºC a 350ºC com velocidade de aquecimento de 10 ºC/min sob atmosfera de nitrogênio.

-Análise Mecânica Dinâmica (DMA)

O Análise Mecânica Dinâmica (DMA) foi utilizada para determinar a resistência mecânica das matrizes híbridas, quando estas são submetidas a uma variação de força em sua superfície. As medidas foram realizadas utilizando-se um equipamento DMA 2980 da TA-Instruments operando a 37°C com rampa de força, de ida e volta, de 3N/min até 18N. Esse procedimento foi realizado para as amostras preparadas a partir dos precursores híbridos POE 500 e 1900 contendo diferentes concentrações de diclofenaco de sódio. Para a realização dos testes foi utilizado uma adaptação experimental como apresentado na Figura 17, que consistiu no desenvolvimento de um banho que pudesse ser acoplado ao equipamento de forma que houvesse a possibilidade de se acrescentar água durante as medidas, com o forno fechado para controlar a temperatura.

Figura 17. Fotos da adaptação feita no equipamento de DMA para a realização dos testes de resistência mecânica das matrizes híbridas.

-Absorção de raios X (EXAFS)

Os espectros de absorção de raios X (XAS) foram coletados na Linha SAMBA (Spectroscopies Applied to Materials Based on Absorption) do laboratório SOLEIL Synchrotron (Saint Aubin, France). A aquisição dos dados foi realizada na borda L 3 da Pt (11564 eV). A estação SAMBA é equipada com um monocromador do tipo Quick-EXAFS constituído por dois cristais de Si (111) e Si (311) operando com uma frequência de aquisição de 1Hz. Os espectros de absorção foram coletados com resolução angular do decodificador, isto é, passo de 0,5eV. Após tratamento os espectros foram interpolados no domínio de energia: 11300 à 11450 eV com passo de 2eV, de 11450 à 11600 eV com passo de 0,5eV e de 11600 à 12600 com passo de 2eV. Para melhorar a relação sinal-ruído, a média de vários espectros coletados durante a cinética de liberação foi calculada dependendo da cinética; tipicamente, cerca de 30 espectros em 30s para as matrizes híbridas a base de POE1900 e 300 espectros em 5 min para as matrizes híbridas a base de POP 2000. As amostras recém preparadas também foram caracterizadas, a pressão e temperatura ambiente, por Quick-EXAFS entre 30min e 2h dependendo da quantidade de platina incorporada, antes de ser submetidas ao ensaio de liberação. Durante a liberação as medidas foram realizadas a temperatura de 37°C e pressão ambiente. A análise dos sinais de EXAFS, χ(k), foi realizada usando os programas de interface gráfica Athena e Artemis [START_REF] Ravel | Hephaestus: data analysis for Xray absorption spectroscopy using IFEFFIT[END_REF]. A transformada de Fourier do sinal EXAFS k 3 χ(k) foi calculada entre 4 -13.5 Å -1 usando uma janela de Kaiser-Bessel com um dk de 2. Os valores da borda de energia (E 0 ) em escala-k e de absorção experimental (S0 2 ), fator de redução de amplitude, foram obtidos a partir do ajuste dos espectros EXAFS das referências de cis-platina, sal de Zeise e PtCl 4 puras. Os valores obtidos (E 0 = 11565 ± 1 eV, S0 2 = 0.87 ± 0.11) foram então usados para ajustar os sinais EXAFS da amostras híbridas incorporadas com cis-platina.

2.4.4-SAXS

A estrutura nanoscópica dos híbridos foi estudada antes e durante a liberação do fármaco por espalhamento de raios X a baixo ângulo (SAXS). Parte dos dados foram coletados na linha SWING (Small and Wide Angle X-Ray Scattering) do Laboratório de Luz Síncrotron Frances (SOLEIL), que é equipada com um conjunto de fendas assimétricas e um monocromador de silício (111), permitindo a obtenção de um feixe monocromático de λ= 1,608Å e seção transversal de aproximadamente 1,6 mm 2 . Um detector de raios X sensível à posição e um analisador multicanal foram usados para monitorar a intensidade do feixe espalhado, I(q), em função do modulo do vetor de espalhamento (q). A distância amostra-detector utilizada foi de 800 mm, permitindo variar o vetor de espalhamento (q) entre 0,003 e 0,38 Å -1 . A energia utilizada foi de 7,7 keV. O espalhamento parasita das fendas e do ar foram subtraídos da intensidade total espalhada e a intensidade espalhada foi normalizada pela espessura e pela atenuação da amostra. Cada espectro foi coletado por 30 segundos sob temperatura e pressão ambiente.

A outra parte dos dados foi coletada na linha de SAXS do Laboratório Nacional de Luz Síncrotron (LNLS), Campinas, SP. A linha de SAXS é equipada com um conjunto de fendas assimétricas e um monocromador de silício (111), permitindo a obtenção de um feixe monocromático de λ= 1,608Å e seção transversal de aproximadamente 1,6 mm 2 . Um detector de raios X sensível à posição e um analisador multicanal foram usados para monitorar a intensidade do feixe espalhado, I(q), em função do modulo do vetor de espalhamento (q). A distância amostradetector utilizada foi de 800 mm e a intensidade espalhada foi normalizada pela espessura e pela atenuação da amostra. As medidas foram realizadas sob temperatura e pressão ambiente. 

2.4.5-Espectroscopia RAMAN

2.4.6-RMN

Os espectros de ressonância magnética nuclear do silício RMN-MAS (rotação em torno do ângulo mágico) em estado sólido foram registrados em um espectrofotômetro Varian operando em 300 MHz. Os seguintes parâmetros foram fixados para o 29 Si: largura espectral de 100,0 kHz; pulso de 101,2º; relaxamento de 30s e alargamento de linha em 50,0Hz.

CAPÍTULO 3

Caracterização das matrizes híbridas contendo diclofenaco de sódio

3.1-Introdução

Um dos maiores obstáculos para a administração tópica de fármacos é sua baixa solubilidade em água. A solubilidade do diclofenaco de sódio (DFS) é de 1mg de fármaco por grama de água a 25°C. A consequência da baixa solubilidade é a necessidade do uso de grandes dosagens a fim de se obter um efeito terapêutico 

3.2-Caracterização

3.2.1-Caracterização macroscópica

A caracterização macroscópica das matrizes híbridas siloxano-POE tem por finalidade fornecer informações sobre sua estabilidade térmica, resistência mecânica e a possível existência de interações entre as matrizes e o DFS. Essas informações são de suma importância para a utilização dessas matrizes em sistemas de liberação e para a fabricação de dispositivos variados com diferentes aplicações, tanto em farmacologia quanto em outras áreas.

Neste contexto foram realizadas medidas de DSC, que permitiu obter informações sobre a estabilidade térmica das matrizes juntamente com o monitoramento de fenômenos físicos provocados pela variação de temperatura.

Além disso, a técnica de DMA foi utilizada para fornecer informações sobre a resistência mecânica das matrizes híbridas de acordo com a variação de concentração de DFS.

3.2.2-Estabilidade Térmica frente à Cristalização

A estabilidade térmica das matrizes híbridas contendo diferentes concentrações de DFS foi avaliada sistematicamente a partir de medidas de calorimetria diferencial exploratória (DSC). A Figura 19 apresenta a comparação entre as curvas DSC do diclofenaco de sódio e das matrizes híbridas siloxano-POE 1900 contendo diferentes quantidades de diclofenaco de sódio.

- Para ambas as matrizes híbridas siloxano-POE 500 e 1900, podemos observara presença de uma pico largo na região de 100 à 150 °C que está associado à presença de resíduos de solventes, como a água, álcool e THF. Além disso, pode-se observar também uma elevada estabilidade térmica devido a inexistência de picos exotérmicos referentes à decomposição das amostras.

-Comportamento mecânico

A caracterização da estabilidade mecânica das matrizes híbridas foi realizada através da técnica de DMA; a deformação das amostras foi analisada em função da concentração de diclofenaco de sódio. As Figuras 24 e 25 apresentam as curvas de DMA paras as matrizes híbridas de POE 1900 e POE 500, respectivamente, preparadas com diferentes concentrações de diclofenaco de sódio.

Figura 24. Curvas de deformação em função da pressão para as matrizes híbridas POE 1900 com diferentes concentrações de diclofenaco de sódio. propriedades mecânicas que podem ser moduladas de acordo com a quantidade de fármaco incorporado em seu interior.

-Avaliação da estrutura local

A caracterização da estrutura local das matrizes híbridas poliméricas permite obter informações importantes para o entendimento das interações existentes entre o fármaco e a matriz e, consequentemente, entender como o fármaco pode ser liberado, não somente em meio aquoso, mas também em outros. Além disso, também se procurou obter informações sobre a forma que o diclofenaco de sódio assume no interior das matrizes. Esses resultados tão baseados em medidas de RMN do 29 Si associadas à técnica de espectroscopia Raman.

A Figura 28 apresenta os resultados das medidas de RMN do 29 Si para as amostras de siloxano-POE de massa molecular 1900 enquanto a Figura 29 apresenta estes resultados para as amostras de siloxano-POE de massa molecular 500.

As diferentes espécies de grupos siloxano são identificadas de acordo com a notação convencional T s , onde T designa a unidade trifuncional e s o número de átomos de silício vizinhos interligados através de átomos de oxigênio da primeira esfera de coordenação do 29 Si (Figura 30). Os picos observados entre -58 e -66 ppm são usualmente atribuídos às espécies T 2 (RSi (OSi) 2 (OH)) e T 3 (RSi (OSi) 3 ), respectivamente [START_REF] Delattre | Characterization of the hydrolysis and polymerization processes of methacryloxypropyltrimethoxysilane[END_REF]. A área sob os picos fornece informações quantitativas sobre cada espécie química presente, e considerando-se que a espécie T 3 corresponde a um grau de condensação de 100% e T 2 a um grau de 2/3 = 66,65% das espécies siliciosas, o grau de policondensação médio (GP) pode ser obtido pela equação 3 [START_REF] Lopes | Drug-matrix interaction of sodium diclofenac incorporated into ureasilpoly(ethylene oxide) hybrid materials[END_REF]: A variação observada na largura das bandas das matrizes híbridas POE DFS indica uma diminuição no tempo de relaxação da vibração de alongamento assimétrico do grupo COO 2-e do anel fenilacetato, confirmando a interação entre os dois grupos da molécula de DFS com a matriz híbrida. Ainda, o alargamento significativo ( FWHM = 7,1 cm -1 ) da banda localizada em 1587cm Na Figura 35a também podemos observar a presença de uma banda na região acima de 1600 cm -1 referente ao modo vibracional tipo amida I do grupo ureia das matrizes híbridas (Figura 9). O deslocamento dessa banda de aproximadamente 20 cm -1 (1630 para 1650 cm -1 ) quando o DFS é adicionado à matriz POE 500 pode ser atribuído à ruptura da estrutura ligada ureia-POE hidrogênio, inicialmente presente na matriz híbrida. Este efeito, já observado anteriormente em matrizes semelhantes dopadas com ânions NaClO 4 [START_REF] Chaker | Multi-scale structural description of siloxane-POP hybrid ionic conductors doped by sodium salts[END_REF], é causado pela interação do fármaco com a cadeia polimérica.

( )         +       × =

3.2.5-Testes de Liberação

Os testes de liberação do diclofenaco de sódio e o estudo sistemático da cinética de liberação foram realizados visando correlacionar os perfis de liberação com a caracterização estrutural realizada por várias técnicas distintas.

O aumento da concentração de DFS no meio de liberação em função do tempo de imersão em água foi seguido pelo monitoramento da banda de absorção característico das moléculas de DFS em 276 nm. Os perfis de liberação em água para as matrizes híbridas POE 500 e POE 1900 contendo 5% (m/m) de DFS são apresentados na Figura 35, enquanto uma evolução típica da banda de absorção é mostrada na inserção da figura. A lei de potência que rege a energia prevista pela equação 1 é evidenciada pela tendência linear das curvas de liberação mostrados no gráfico log -log da Figura 36. Uma única linha reta com uma inclinação de 0,85 ± 0,03 descreve o perfil de liberação inicial (40%) para a matriz híbrida POE 500. O valor encontrado de n = 0,85 ± 0,03 indica que a liberação é controlada predominantemente pela velocidade de intumescimento da matriz com a entrada de agua. No caso das matrizes híbridas POE 1900 um padrão bimodal é observado resultante de duas regiões lineares.

Essas regiões são caracterizadas por uma inclinação inicial de 0,52 ± 0,03 e final de 0,85 ± 0,03, sugerindo que o mecanismo predominante muda de difusão Fickiana para o transporte caso II com o passar do tempo de liberação. Perfis de liberação bimodais são, geralmente, obtidos por dispositivos heterogêneos como: comprimidos de matriz de multi-camada [START_REF] Xiong | Drug release kinetics of pluronic f127/poly(lactic acid) nano-particles in vitro[END_REF][START_REF] Streubel | Bimodal drug release achieved with multi-layer matrix tablets: transport mechanism[END_REF], amostras que apresentam diferentes equilíbrios hidrofílico/hidrofóbico [START_REF] Jeong | Drug release from biodegradable injectable thermosensitive hydrogel of PEG-PLGA-PEG triblock copolymer[END_REF] e a coexistência de domínios poliméricos cristalinos e amorfos [START_REF] Mallapragada | Crystal dissolution-controlled release systems: I. Physical characteristics and modeling analysis[END_REF]. No nosso caso, o perfil de liberação bimodal da matriz híbrida POE 1900 está provavelmente relacionado com a característica semi-cristalina do polímero que compõe a rede híbrida e de seu caráter hidrofílico ou hidrofóbico. O controle de difusão Fickiana observado na fase inicial indica que os cristais poliméricos atuam como barreiras para a absorção de água do ambiente para o interior da matriz. Isto é consistente com a baixa permeabilidade de um solvente termodinamicamente não compatível com o POE cristalino e a maior difusão do fármaco através da porção amorfa do polímero. [START_REF] Iliescu | surface-enhanced Raman spectroscopy and theoretical investigations of diclofenac sodium[END_REF] Por outro lado, o expoente n = 0,85 ± 0,03 conseguido no final do processo indica que as áreas cristalinas são transformadas em uma fase amorfa, facilitando a penetração da água, de acordo com o comportamento esperado para o transporte caso II.

3.3-Síntese dos resultados

A caracterização mecânica mostrou que as matrizes são resistentes a aplicação de força e que possuem uma alta capacidade de regeneração quando são deformadas. Para as matrizes POE 500 a capacidade de deformação independe da concentração de DFS adicionado, enquanto no caso das matrizes híbridas POE 1900 essa deformação aumenta com o aumento da concentração de DFS. As medidas de DSC mostraram que essas matrizes possuem uma elevada estabilidade térmica e que pode ocorrer a formação de um complexo matriz-fármaco.

Os espectros Raman permitiram definir as regiões de interação das moléculas de diclofenaco de sódio com a matriz polimérica. Essas moléculas interagem com as matrizes por meio da carbonila e do grupo amina presentes em sua estrutura. A partir dos espectros das matrizes híbridas POE 500, que apresentam um elevado número de grupamentos ureia em relação a massa molecular de sua cadeia polimérica, foi possível observar a existência de interações do diclofenaco de sódio com os grupamentos ureia presentes nas extremidades das cadeias poliméricas.

Os resultados de cinética de liberação revelaram que é possível controlar a velocidade de liberação do fármaco a partir da variação da massa molecular, do caráter hidrofílico ou hidrofóbico da cadeia polimérica ou do controle da fase cristalina presentes nas matrizes do tipo POE 1900. 

CAPÍTULO 4

Caracterização das matrizes híbridas contendo cis-platina

-Amostras preparadas com diferentes matrizes híbridas

As matrizes preparadas a partir dos precursores híbridos siloxano-POE e siloxano-POP de diferentes massas moleculares, ambas contendo cis-platina, em diferentes concentrações e obtidas nas mesmas condições de síntese estão apresentadas na Figura 38. As matrizes híbridas, apesar de serem ligeiramente amareladas (exceto as preparadas a partir de POP 400 sem fármaco), são bem transparentes, característica importante para alguns sistemas farmacêuticos e cosméticos, como lentes de contato, máscaras, ataduras oclusivas, entre outras. Podemos observar que as amostras contendo cis-platina (3% massa/massa), principal alvo de nossos estudos graças a sua ação anti-cancerígena, apresentaramse opacas (POP 400) ou com alguns pontos de precipitação em algumas regiões da amostra, o que indica baixa solubilidade desse composto nessas matrizes híbridas.

Por outro lado, apesar da cis-platina não estar completamente solubilizada nas matrizes ela se mantém bem aprisionada no interior das mesmas, o que possibilitou continuar com os estudos de liberação controlada desse composto.

-Amostras preparadas com diferentes concentrações de cisplatina.

Parte dos estudos com a cis-platina foi desenvolvido em função da 

-Avaliação da estrutura nanoscópica

A homogeneidade nanoestrutural e a expansão da rede uréia-siloxano foram analisadas por espalhamento de raios X a baixo ângulo (SAXS), realizado para amostras secas variando-se a quantidade de cis-platina incorporada nas matrizes híbridas POE 1900 e POP 2000. As medidas estão apresentadas na Figura 43.

Um único pico largo é observado nestas curvas, evidenciando a existência de uma correlação espacial forte entre os espaços regulares dos nós da rede polimérica [START_REF] Streubel | Bimodal drug release achieved with multi-layer matrix tablets: transport mechanism[END_REF]. A distância média de correlação entre os grupos siloxano foi calculada usando a equação 4 e os valores obtidos estão apresentados na Tabela IX. Entretanto, como para essas matrizes o aumento da concentração não causa mudanças na intensidade do pico de correlação, parece haver uma saturação da região polimérica, mesmo com pequena quantidade de cis-platina acrescentada.

-Estrutura Local

A caracterização da estrutura local das matrizes híbridas poliméricas permite obter informações de suma importância para o entendimento das interações existentes entre os compostos de platina e as matrizes híbridas e, consequentemente, entender como o composto pode ser liberado, não somente em meio aquoso através de processos como difusão e intumescimento, mas também através da quebra ou perturbação dessas interações. Além disso, também se procurou obter informações sobre a forma que os compostos de platina assumem no interior das matrizes secas. Esses resultados estão baseados em medidas de EXAFS associadas à técnica de espectroscopia Raman.

-Avaliação da estrutura local por espectroscopia Raman

As Figuras 45a, 45b apresentam as medidas de Raman para as matrizes ------------------- ---------------------------809 -------------------------------------------------524 ------estiramento ν s (Pt-N) ---------------------508 --------------------

- deformação simétrica de δ (CH) 1287 1298 ------- ------- ------- modo twisting em fase de -(CH 2 )n- 1252 ------- deformação no plano de CH 1245 1243 ------- ------- deformação CH 2 1137 1130 ------- ------- ------- estiramento assimétrico de ν s (C-N-C) -------1095 ------- ------- ------- estiramento assimétrico de éter alifático ν s (C-O-C) 1043 ------- ------- ------- -------1018 ------- ------- ------- deformação de alcooxisiloxanos δ s (Si-O) 3 -------971 ------- ------- ------- estiramento simétrico de ν s (Si-O- C 2 H 5 ) 940 927 ------- ------- ------- Deformação de conformações do poliéter (-O-C-C-O-) 885 871 ------- ------- ------- 850 ------- ------- ------- ------- 844 -
- 492 ------- ------- estiramento assimétrico (Pt-C 2 ) -------------- 404 ------- ------- 370 estiramento simétrico de ν s (Pt-Cl) -------------- 336 ------- 336 -------------- ------- 323 ------- deformação δ (Pt-Cl) e estiramento ν s (Pt-Cl) -------------- 308 ------- ------- estiramento assimétrico de Pt-Cl -------------- ------- 255 ------- deformação δ (Pt-Cl) e estiramento ν s (Pt-Cl) -------------- 217 ------- ------- Rocking PtC 2

-Avaliação da estrutura local por EXAFS

A espectroscopia de absorção de raios X (XAS) foi utilizada para caracterizar qualitativamente as espécies de platina no interior das matrizes híbridas verificando se as mesmas permaneciam inalteradas após sua incorporação.

Primeiramente foram feitas as análises qualitativas comparando os espectros de XANES na região da borda de absorção medidos para cada matriz contendo diferentes concentrações de cis-platina e o espectro da referência cis-platina (Figuras 46 e 47) assim como as transformadas de Fourier dos espectros de EXAFS (Figuras 48 e 49). 

-Liberação de CisPt

Os testes de liberação dos compostos de platina são de suma importância no desenvolvimento desse trabalho, pois eles revelam a capacidade dessas matrizes em serem utilizadas como dispositivo de liberação controlada de compostos com ação anti-cancerígena e ação catalítica, entre outros. Estes testes foram realizados pelo método tradicional descrito na literatura utilizando-se a técnica de UV-vis para monitorar a quantidade de composto liberado para o meio externo e a técnica de absorção de raios X visando monitorar a quantidade de composto restante no interior das matrizes híbridas. A utilização da técnica de absorção de raios X foi primordial para o estudo de liberação uma vez que parte do composto liberado pode sofrer modificações durante sua incorporação ou durante a liberação.

A junção das duas técnicas possibilita maior confiabilidade na quantidade de composto que foi liberado para o meio externo, seja ele modificado ou não.

4.3.1-Testes de Liberação

As curvas de liberação obtidas em laboratório para as amostras preparadas a partir dos precursores híbridos hidrofílicos e hidrofóbicos de massa molar Podemos observar que para o POP 2000 a liberação das amostras contendo concentrações de cis-platina em proporções de 1,8% e 0,6% se dá de forma bastante rápida no início e após aproximadamente 400 minutos a liberação passa a ser mais gradual obtendo-se valores máximos de 75 e 65% de liberação, respectivamente. Já para a amostra de concentração intermediária essa liberação sempre se dá de forma lenta e gradativa, obtendo-se um máximo de liberação próximo de 30%. Realizando-se os cálculos da quantidade de composto liberado para cada uma das matrizes, agrupados na Tabela XIII, é possível observar que essa quantidade é praticamente a mesma para as amostras intermediarias e de maior concentração, fato esse que justifica a sequência de porcentagem de liberação das amostras. A amostra de menor concentração libera uma porcentagem maior, pois a quantidade de composto incorporado está abaixo desse máximo. Já as amostras de maior concentração e a intermediaria possuem uma quantidade de Cis-Pt superior a esse máximo fazendo com que a porcentagem de composto liberado siga uma ordem decrescente conforme a incorporação aumenta.

Tabela XIII. Dados obtidos a partir da liberação de cis-platina para as matrizes híbridas POE 1900 em diferentes concentrações.

Cis-platina incorporada a cada 0,75g de precursor / g

Cis-platina liberada / % Cis-pt liberada / g 0,0134 100 0,0134 0,0268 88 0,0236 0,0402 70 0,0281

4.3.2-Cinética de liberação "in vitro"

As Figuras 51a e 51b re-apresentam os perfis de liberação da cis-platina incorporada nas matrizes híbridas POE 1900 e POP 2000, respectivamente, ambas na escala log 10 . log 10 . Esta representação permite a aplicação direta da equação de Peppas, apresentada no capítulo 1, para a determinação do mecanismo de liberação predominante. concentração intermediária e de maior concentração a contribuição do intumescimento é maior durante toda a liberação, enquanto para a de menor concentração prevalece a difusão. Para as matrizes híbridas POP 2000 as curvas de liberação para as amostras de concentração maior e intermediária mostram uma contribuição praticamente igual dos dois mecanismos (difusão e intumescimento), enquanto para as de menor concentração a contribuição da difusão é mais acentuada.

4.4-Caracterização das matrizes híbridas durante a liberação.

4.4.1-SAXS

A evolução temporal das curvas selecionadas de SAXS durante as experiências de liberação da cis-platina e inchamento da matriz POE 1900, contendo 1,8% e 3,6% (massa/massa) de cis-platina, estão apresentadas nas Figuras 52a e 52b. A hidratação da matriz híbrida POE 1900 durante a experiência produz um deslocamento na posição dos picos para valores mais baixos de q e um aumento da intensidade do máximo deste pico. Estas observações evidenciam um aumento no contraste da densidade eletrônica entre os grupamentos siloxano e a região polimérica da matriz, e revelam uma expansão da distância média entre os nós adjacentes da matriz. A Figura 53 apresenta a evolução da distância média entre os grupos siloxano para as matrizes POE 1900 contendo 1,8% e 3,6% de cis-platina.

Podemos observar que para a matriz contendo menor concentração de cisplatina ocorre um aumento na distância média entre os grupos siloxano de aproximadamente 50% enquanto para as matrizes de maior concentração esse aumento é de 45%. 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 q (nm -1 ) I(q) (unidade arbitraria) POE cis-Pt 1,8% 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 q (nm -1 ) I(q) (unidade arbitraria) POE 1900 cis-Pt 3,6% O mesmo experimento de SAXS foi realizado para as matrizes híbridas POP 2000 contendo 1,8%, 0,9% e 0,6% de cis-platina em seu interior. A Figura 54a, 54b e 56c apresentam as curvas de SAXS dessas amostras respectivamente. q / nm -1 T e m p o / m in I(q) / unidade arbitraria inorgânica das matrizes híbridas. Esse aumento é devido à saída de cis-platina para o meio externo e da entrada de água nos espaços vazios da cadeia polimérica.

Figura 55. Evolução da intensidade do pico de correlação para as matrizes POP 2000 contendo 1,8%, 0,9% e 0,6% de cis-platina.

Observa-se que quanto maior a concentração de cis-platina nas matrizes híbridas POP 2000 menor é o aumento final da intensidade do pico de correlação.

Esse fenômeno é decorrente dos espaços vazios livres para a entrada de água, uma vez que essas matrizes híbridas POP 2000 não sofrem intumescimento e, portanto quanto maior é a quantidade de composto incorporado menor é a quantidade de espaços vazios livres para a entrada de água.

-EXAFS

Simultaneamente aos testes de liberação realizados em laboratório, foram realizadas as cinéticas de liberação na Linha de Absorção de raios X (XAS), linha SAMBA do laboratório Soleil-França, onde foram acopladas as técnicas de EXAFS, RAMAN e UV-vis. Como a altura da aresta de absorção das curvas de XAS é proporcional à concentração da espécie analisada, no caso a platina, a partir desses valores foi possível obter curvas de liberação da cis-platina de acordo com a quantidade do composto restante no interior da matriz. A Figura 56 apresenta a evolução das curvas de XAS durante a liberação paras as amostras preparadas a partir das matrizes híbridas POE 1900 contendo cis-platina em concentração de 5,4% (massa/massa), enquanto a Figura 57 mostra a curva de liberação obtida a partir das curvas de absorção de raios X para as matrizes híbridas POE 1900 contendo diferentes concentrações de cis-platina. A curva de liberação obtida a partir das medidas de XAS para a matriz híbrida POE 1900 é bem diferente da apresentada na Figura 50, obtida a partir de dados coletados no laboratório onde, a liberação foi acompanhada pela técnica de UV-vis a partir da quantidade de fármaco liberada para o meio (método convencional). Porém a vantagem dessa técnica está no fato das perdas de massas do composto incorporado não influenciarem nos cálculos da porcentagem de liberação, pois a técnica leva em consideração a quantidade real inicial de composto presente no interior da matriz híbrida. A Tabela XIV apresenta a comparação dos valores de liberação obtidos pelas duas técnicas e a diferença de porcentagem liberada entre ambas. Podemos observar uma diferença significativa na porcentagem total liberada de cis-platina obtida pelas duas técnicas, onde os valores obtidos por XAS são sempre superiores independente da concentração. Essas diferenças podem estar associadas às perdas de massa que não são consideradas nos cálculos de liberação a partir dos dados de UV-vis. Cabe ressaltar que nas curvas obtidas através da técnica de XAS há um evento que ocorre em torno de 20°C que faz com que a porcentagem acumulativa liberada diminua abruptamente e em seguida volte a subir com o passar do tempo. Esse fenômeno provavelmente está associado ao momento em que as amostras se quebram, devido ao intumescimento da amostra confinada em um porta amostra. As Figuras 58a e 58b apresentam uma das amostras antes e após o processo de liberação, respectivamente fixadas ao portaamostras utilizado. Na Figura 58b é possível observar a ruptura da amostra quando intumescida devido a entrada de água durante o processo de liberação. Para as matrizes POP 2000 as curvas obtidas pelas duas técnicas são bastante semelhantes levando-se em conta o tempo de 180 min, que foi escolhido devido ao perfil obtido por XAS para as amostras de menor concentração. Ambas apresentam uma liberação mais lenta que as matrizes hidrofílicas (POE 1900). Pela técnica de XAS a amostra de concentração intermediaria (0,9%) também apresenta a liberação mais baixa, porém há uma inversão no total de composto liberado em porcentagem para as amostras de 0,6% e 1,8%; no método convencional (UV-vis) as amostras de menor concentração apresentavam maior liberação. Porém em ambos ao casos as liberações são bem próximas. A Tabela XV apresenta os valores dos máximos de liberação acumulativa, obtidos através das duas técnicas.

Tabela XV. Valores das porcentagens acumulativas liberadas de cis-platina obtidos através das técnicas de Uv-vis e XAS para as matrizes POP 2000.

Liberação Acumulativa

Amostras UV-vis (%) XAS (%) Diferença da quantidade liberada entre as duas técnicas (%) POP 1,8% Número de onda / cm -1

No caso das matrizes híbridas POP 2000 observa-se uma diminuição nos picos característicos da cis-platina que é condizente com os perfis de liberação observados na Figura 50b; essa diminuição é maior para a amostra com concentração de 1,8% (massa/massa), seguida da amostra com concentração 0,6% e finalmente a com 0,9%. Essa diminuição dos picos evidencia a saída do composto do interior das matrizes híbridas. Já para as matrizes híbridas do tipo POE 1900, os picos característicos da cis-platina desaparecem totalmente após o teste de liberação, indicando que praticamente todo composto foi liberado, como já observado nos perfis de liberação para essas amostras apresentados na Figura 50a.

-Síntese das análises durante a liberação

Os resultados apresentados nessa parte do capítulo revelaram que a velocidade de liberação da cis-platina dificilmente pode ser controlada quando se utiliza apenas as matrizes híbridas POE 1900, pois em todos os casos, independentemente da concentração do fármaco, se obtém uma liberação muito alta e em um curto intervalo de tempo. Já as matrizes POP 2000 apresentam uma liberação mais lenta e gradativa e seu perfil pode ser controlado pela concentração de cis-platina incorporada. Por outro lado, independentemente das matrizes híbridas e da concentração de cis-platina o mecanismo de liberação é sempre anômalo (difusão e intumescimento), e dependendo da concentração de fármaco, há maior contribuição da difusão ou do intumescimento.

A técnica de absorção de raios X permitiu associar os perfis de liberação com a quantidade de composto restante no interior das matrizes. Para as matrizes perfis (UV-vis e XAS) com totais de cis-platina liberada sempre sendo maior dos perfis obtidos por XAS. Essa diferença é devida a perdas de massa de cis-platina que não é considerada pela técnica de UV-vis.

A incorporação dos compostos assim como sua liberação também foi comprovada por medidas de Raman, onde foi possível observar a diminuição dos picos característicos da cis-platina após a liberação. Nenhuma mudança estrutural foi observada durante o processo.

-Introdução

Para melhor entendermos o comportamento das matrizes híbridas quanto a sua capacidade de incorporar fármacos de diferentes características físicas e químicas, nessa etapa do trabalho foram realizadas a incorporação de outros três compostos a base de platina (PtCl 4 , KPtCl 3 NH 3 e sal de Zeise). Esses compostos, como já citado no Capitulo 2, apresentam forma estrutural semelhante (Pt com quatro ligantes), porém natureza molecular ou iônica e número de oxidação da platina diferente (+4 ou +2). CisPt: Pt II e natureza molecular; PtCl 4 : Pt IV e natureza molecular; Sal de Zeise: Pt II e natureza iônica; KPtCl 3 NH 3 : Pt IV e natureza iônica.

5.2.-Aspecto das amostras

As matrizes preparadas a partir dos precursores híbridos siloxano-POE e siloxano-POP, ambas contendo diferentes compostos de platina, contendo a mesma concentração (3% massa/massa) e obtidas sob as mesmas condições de síntese estão apresentadas na Figura 62. 

5.3.-Caracterização estrutural das matrizes

As caracterizações estruturais dessas matrizes foram realizadas a partir da técnica de Raman associada ao EXAFS, para determinar se os compostos incorporados se mantinham estáveis no interior das matrizes; e Raman e SAXS para averiguar a existência de interações entre as matrizes e os compostos incorporados.

5.3.1-Matrizes contendo PtCl4

5.3.1.1-Caracterização local

A espectroscopia de absorção de raios X (XAS) utilizada anteriormente para obter o perfil de liberação de algumas amostras também foi utilizada para caracterizar as espécies de platina no interior das matrizes híbridas verificando se as ---------------------------305,5(9,3) ---------Cl trans. ------------------308,0(13) ------------------Cl trans.

---------310,8(9,2) ---------------------------ben + asim. ---------323,1(15) ---------------------------sim ------------------325,3(8,0) ------------------sim ---------------------------327,1(9,5) ---------asim sh 328,7 [START_REF] Molina | Matrizes híbridas siloxano-poliéter para liberação controlada de fármacos[END_REF][START_REF] Molina | Controlled cisplatin delivery from ureasil-POE1900 hybrid matrix[END_REF] ------------------------------------sim ------------------------------------332,8( 16) sim ---------------------------334,7(7,7) sim ------------------------------------336,3(6,8) sim ------------------------------------363,3 [START_REF] Molina | Ligand exchange inducing efficient incorporation of cispt derivatives into ureasil-POP hybrid and their interactions with the multifunctional hybrid network[END_REF] sim sh ------------------------------------372,0(8,5) sim

Um aspecto surpreendente que caracteriza os complexos de halogeneto de platina comparados na Figura 73 é a razão de intensidades entre as vibrações de estiramentos assimétricos e simétricos, as assimétricasas localizadas em frequências mais baixas do que as simétricas. As vibrações de estiramentos assimétricos sempre apresentam intensidade menor do que as do modo simétrico para complexos de Pt bivalente, ao passo que para os complexos de platina tetravalente com simetria octaédrica ML 6 a vibração de estiramento assimétrica apresenta intensidade mais elevada do que as simétricas. 

5.3.1.2-Caracterização nanoscópica

As Figuras 79 a, b, c e d apresentam as medidas de SAXS realizadas para as diferentes matrizes híbridas POE e POP comparadas com as respectivas matrizes contendo 3% (m/m) de PtCl 4 e a Tabela XX apresenta os valores das distâncias de correlação calculadas utilizando-se a equação 4, juntamente com os valores de q obtidos a partir das curvas de SAXS. q / nm -1 I(q) / unidade arbitraria Se propomos que a interação com [PtCl 4 ] 2-ocorre entre cadeias distintas deve haver uma diminuição da distância de correlação; por outro lado, a interação com a espécie tetravalente deve causar um aumento na distância de correlação. Assim, em média, a distância de correlação deve ficar aproximadamente constante. Lado B Lado B -309,7 (7,0) 312,6 [START_REF] Chiang | characterization and thermal properties of novel epoxy containing silicon and phosphorus nanocomposites by sol-gel method[END_REF][START_REF] Philip | New materials for contact lenses prepared from Si-and Ti-alkoxides by the sol-gel process[END_REF] 320,3 (14,1) 326,2 [START_REF] Molina | Ligand exchange inducing efficient incorporation of cispt derivatives into ureasil-POP hybrid and their interactions with the multifunctional hybrid network[END_REF][START_REF] Molina | Multi-spectroscopic monitoring of cisplatin-derived species delivery from ureasil polyether hybrid matrix[END_REF] 331,6 (10,5) 340,0 (5,9) 528,4

5.3.2-Matrizes contendo

5.3.2.2-Caracterização nanoscópica

A caracterização nanoscópica dessas matrizes híbridas contendo KPtCl 3 NH 3 foi realizada utilizando-se a técnica de SAXS. A Figura 86 apresenta as curvas de SAXS obtidas para as diferentes matrizes híbridas contendo 3% (m/m) de Figura 93. Perfil de liberação de PtCl 4 para as mostras preparadas a partir do precursor híbrido POE 500 e POE 1900.

5.3.3.2-Caracterização nanoscópica

-Caracterização local

A caracterização por XANES da borda L3 da Pt das amostras de POP 2000 e POE 500 e 1900 contendo 3% (m/m) de PtCl4 após liberação evidencia uma mudança na forma dos espectros XANES conforme apresentado na Figura 94. 

-Caracterização macroscópica

Foram realizadas medidas de DSC para as matrizes híbridas POE 1900 contendo sal de Zeise antes e após a liberação, com o intuito de verificar a presença de uma possível interação, formação de complexo ou qualquer modificação que justificasse a mudança de coloração observada anteriormente para essas amostras (Figura 101). A Figura 106 apresenta essas curvas de DSC.

- A pequena mudança nos valores do ponto de fusão indica que existe certa influencia da presença do sal de Zeise no interior das matrizes modificando a sua cristalinidade. Porém esse fator não justifica conclusivamente a mudança na coloração sofrida pelas matrizes contendo o sal de Zeise durante o processo de liberação.

-Caracterização local

A fim de entender o comportamento diferente apresentado pelas matrizes híbridas contendo sal de Zeise, foram realizadas medidas de EXAFS antes e após o processo de liberação. As Figuras 107, 108, 109 e 110 apresentam os dados comparativos das transformadas de Fourier dos espectros das amostras antes e após a liberação, além dos espectros do sal de Zeise e de uma folha de platina metálica utilizada como padrão. As medidas de EXAFS além de nos fornecer perfis de liberação, através do monitoramento das espécies de platina restantes no interior das amostras, também fornece informações sobre possíveis mudanças estruturais dos compostos de platina quando esses são incorporados nas matrizes híbridas. Através desses dados foi possível concluir que para a Cis-Pt as estruturas dessas moléculas não sofrem alteração quando são incorporadas as matrizes híbridas independente de ser matrizes do tipo POP ou POE, resultado esse que é de suma importância para processos de liberação controlada onde se deseja manter as características do composto incorporado para que esse não perca sua atividade biológica. Já para as matrizes híbridas POE 500 contendo sal de Zeise foi possível observar a formação de platina metálica durante o processo de liberação que pôde ser evidenciado pela mudança de coloração das amostras quando em contato com a água assim como através do aparecimento de um pico característico de platina metálica nas transformadas de Fourier dos espectros de EXAFS.

-Síntese dos resultados

As medidas de SAXS foram de suma importância para concluirmos a possível existência de interações entre as matrizes híbridas e os compostos de 

56 1. 1 - 71 2. 1 -FigurasFigura 1 . 47 Figura 2 . 47 Figura 3 . 48 Figura 4 . 49 Figura 5 . 50 Figura 6 . 51 Figura 7 . 52 Figura 8 . 55 Figura 9 . 63 Figura 10 . 67 Figura 11 . 68 Figura 12 . 73 Figura 13 . 74 Figura 14 .Figura 17 .Figura 18 .Figura 19 .Figura 20 .Figura 21 .Figura 24 .Figura 25 .Figura 26 .Figura 27 .Figura 28 .Figura 29 .Figura 30 .Figura 31 .Figura 34 .Figura 35 .Figura 36 .Figura 37 .Figura 39 .Figura 40 .Figura 41 .Figura 42 .Figura 43 .Figura 44 .Figura 45 .Figura 46 .Figura 47 .Figura 49 .Figura 50 .Figura 51 .Figura 52 .Figura 53 .Figura 56 .Figura 57 .Figura 58 .Figura 59 .Figura 61 .Figura 62 .Figura 63 .Figura 66 .Figura 67 .Figura 68 .Figura 70 .Figura 71 .Figura 74 .

 5617111472473484495506517528559631067116812731374141718192021242526272829303134353637394041424344454647495051525356575859616263666768707174 Figura 1. Aspecto físico das amostras preparadas a partir dos híbridos siloxano poliéter POE 500, POE 1900, POP 2000 e POP 300 contendo diferentes concentrações de diclofenaco de sódio. ................................................................... 47 Figura 2. Matrizes híbridas contendo (a) naproxeno sódico, (b) piroxicam, (c) doxorrubicina e (d) pristimerina. ................................................................................ 47 Figura 3. Curva analítica de absorbância do diclofenaco de sódio em água. ........... 48 Figura 4. Perfil de liberação dos precursores híbridos POE 500, POE 1900 ambos contendo diferentes concentrações de diclofenaco de sódio. ................................... 49 Figura 5. Comparação do aumento de massa e de diâmetro entre as matrizes preparadas com massas molares 500 e 1900. .......................................................... 50 Figura 6. Comparação das curvas de liberação para amostras híbridas preparadas com diferentes cadeias poliméricas (POE e POP) e diferentes massas molares. Todas contendo o mesmo teor de fármaco (1% m/m). ............................................. 51 Figura 7. Esquema estrutural proposto para um compósito híbrido. [6] ................... 52 Figura 8. Fórmula estrutural dos compostos hospedados na matriz híbrida: diclofenaco de sódio (a); tetracloreto de platina (b) ; sal de Zeise (c) ; cis-platina (d); KPtCl 3 NH 3 (e). ........................................................................................................... 55 Figura 9. Representação dos possíveis sítios de coordenação para sais alcalinos em um polímero híbrido genérico. ................................................................................... 63 Figura 10. Interações da Cis-Pt com o DNA: (a) entre duas fitas (1,2-interfitas); (b) 1,2-intrafitas; (c) ligação cruzada (1,3-intrafita); (d) com o DNA e proteína [40]...... 67 Figura 11. Mecanismo de ação da cis-platina no interior de um organismo vivo. [42] .................................................................................................................................. 68 Figura 12. Esquema da síntese para preparação do precursor híbrido siloxano-POE contendo cis-platina. ................................................................................................. 73 Figura 13. Esquema da síntese para preparação do precursor híbrido siloxano-POP contendo cis-platina. ................................................................................................. 74 Figura 14. Sistema utilizado para realização das liberações dos compostos de platina em laboratório. .......................................................................................................... 76 Figura 15. Curva analítica de absorbância da cis-platina em água. .......................... 77 Figura 16. Sistema utilizado para realização das liberações dos compostos de platina utilizando-se simultaneamente as técnicas de Uv-vis, Raman e EXAFS. ................. 78

Figure 1 :

 1 Figure 1: Formules éclatées des molécules modèles introduites dans les matrices hybrides siloxane-polyéther : a) diclofénac de sodium b) cisplatine, c) le sel de Zeise, d) le trichloroaminoplatinate(II) de potassium et e)tétrachlorure de Platine (IV).

Figura 1 .Figura 2 .

 12 Figura 1. Aspecto físico das amostras preparadas a partir dos híbridos siloxano

Figura 4 .Figura 5 .

 45 Figura 4. Perfil de liberação dos precursores híbridos POE 500, POE 1900 ambos

Figura 6 .

 6 Figura 6. Comparação das curvas de liberação para amostras híbridas preparadas

  espécie de Pt é resultante da troca de ligantes durante a síntese.A dissolução da CisPt nas matrizes é um fator limitante; para as matrizes preparadas com polímeros de cadeia longa(POE 1900 ou POP 2000) observou-se, sistematicamente, a presença de cristalitos de CisPt tanto no interior quanto depositados sobre as amostras. Quando o polímero hidrofóbico de cadeia curta (POP 400) foi usado na preparação da matriz observou-se a presença de uma nova espécie de Pt, muito bem dissolvida na matriz, e que foi identificada como NH 4 (PtCl 3 EtOH). Sua formação é devido à troca de ligante durante a síntese; a caracterização estrutural revelou que o fato deste "sal" apresentar uma parte catiônica (NH 4 + ) e outra aniônica ((PtCl 3 EtOH) -) cuja afinidade pelos grupos éter e ureia são favorecidos, respectivamente, permite a incorporação de uma grande quantidade de Pt na matriz.[START_REF] Molina | Controlled cisplatin delivery from ureasil-POE1900 hybrid matrix[END_REF][START_REF] Molina | Multi-spectroscopic monitoring of cisplatin-derived species delivery from ureasil polyether hybrid matrix[END_REF][START_REF] Molina | Ligand exchange inducing efficient incorporation of cispt derivatives into ureasil-POP hybrid and their interactions with the multifunctional hybrid network[END_REF]. Com base nestas informações, e visando aprofundar a compreensão dos fenômenos envolvidos, a motivação deste trabalho foi acompanhar de maneira sistemática a natureza das interações entre as moléculas e a matriz hospedeira, variando a natureza e a quantidade do princípio ativo incorporado. O diclofenaco de sódio é uma molécula do tipo A + , B -, portanto é preciso confirmar a afinidade dos diferentes sítios da matriz por cátions e ânions de forma a esclarecer sua influência nos perfis de concentração de fármaco observados. A resposta a este tipo de questionamento pode ser obtida pela caracterização da ordem local nas matrizes. Por outro lado, conhecido o limite de solubilidade da cisplatina nas diferentes matrizes é possível caracterizar as matrizes cujo perfil de liberação não é afetado pela saída rápida de cisplatina cristalina.Os estudos realizados com o diclofenaco de sódio[5,[START_REF] Lopes | Drug-matrix interaction of sodium diclofenac incorporated into ureasilpoly(ethylene oxide) hybrid materials[END_REF] e a constatação de formação da fase (NH 4 + ) (PtCl 3 EtOH -)[START_REF] Molina | Ligand exchange inducing efficient incorporation of cispt derivatives into ureasil-POP hybrid and their interactions with the multifunctional hybrid network[END_REF], cuja propensão à dispersão homogênea no interior da matriz é devido a interações específicas das cargas com os diferentes sítios, impulsionaram a ampliação das investigações usando o 'Sal de Zeise", que é um composto aniônico a base de Pt próximo do (PtCl 3 EtOH) -. A motivação neste ponto era entender se a afinidade do sal de Zeise pela matriz era maior que a da cisplatina devido à sua maior carga aniônica, e, em seguida aumentar a taxa de incorporação de CisPt no interior da matriz, já que a reação favorecida é inversa à observada para o híbrido a base de POP400[START_REF] Molina | Ligand exchange inducing efficient incorporation of cispt derivatives into ureasil-POP hybrid and their interactions with the multifunctional hybrid network[END_REF], o que poderia acarretar no aumento da concentração de CisPt no interior da matriz. Além disto, estes estudos preliminares haviam evidenciado a diferença de afinidade quando a Pt incorporada à matriz estava no grau de oxidação +IV (PtCl 4 ) ou +II (CisPt ou Sal de Zeise). Assim, neste trabalho foram estudados outros dois compostos de Pt tetravalente, PtCl 4 que é neutro como a CisPt e KPtCl 3 NH 3 que contem a Pt sob forma de ânion.

Figura 8 .

 8 Figura 8. Fórmula estrutural dos compostos hospedados na matriz híbrida:

Figura 9 .

 9 Figura 9. Representação dos possíveis sítios de coordenação para sais alcalinos em

1. 5 . 1 -

 51 MECANISMO DE AÇÃO DA CISPLATINA O químico italiano Michele Peyrone foi o primeiro a sintetizar em 1844 o composto cis-diaminocloroplatina (II) comercialmente chamada de Cis-platina e sua estrutura foi elucidada por Alfred Werner em 1893. Porém, somente em 1960 os compostos de coordenação de platina foram identificados como agentes citotóxicos por Rosenberg e colaboradores a partir de experiências que estudavam o efeito de uma corrente elétrica no crescimento bacteriano de Escherichia coli realizadas nos laboratórios da Michigan State University [34]. Dentre os compostos liberados pelos eletrodos de platina durante a eletrólise quatro são de platina IV ((NH 4 ) 2 [PtCl 6 ], (NH 4 )[Pt(NH 3 )Cl 5 ], cis-[Pt(NH 3 ) 2 Cl 4 ] e [Pt(NH 3 ) 2 Cl 4 ] ) e um de platina II, [Pt(NH 3 ) 2 Cl 2 ] [34]. Esse último composto, a Cis-platina, foi identificado como o mais ativo em testes citotóxicos e em 1970 seus efeitos foram testados e comprovados em sarcomas implantados artificialmente em ratos [35], seguidos por testes de toxicidade realizados em animais (cães e macacos). Em 1972 o National Cancer

Figura 10 .

 10 Figura 10. Interações da Cis-Pt com o DNA: (a) entre duas fitas (1,2-interfitas); (b)

Figura 12 .

 12 Figura 12. Esquema da síntese para preparação do precursor híbrido siloxano-POE

Figura 13 .

 13 Figura 13. Esquema da síntese para preparação do precursor híbrido siloxano-POP

1 Figura 15 .

 115 Figura 15. Curva analítica de absorbância da cis-platina em água.

Figura 16 .

 16 Figura 16. Sistema utilizado para realização das liberações dos compostos de platina

Foram

  Figura 18. Matrizes híbridas POE 500 e 1900 contendo diferentes concentrações de

Figura 25 .Figura 26 .Figura 27 .

 252627 Figura 25. Curvas de deformação em função da pressão para as matrizes híbridas

Figura 28 . 3 Figura 29 .Figura 30 .

 2832930 Figura 28. Espectro de RMN do29 Si do híbridos siloxano-POE 1900 e para os

Figura 34 .

 34 Figura 34. Ampliação do espectro Raman para as matrizes híbridas (a) POE 500 e (b) POE 1900 na região entre 1500 e 1800 cm -1 .

Figura 35 .

 35 Figura 35. Liberação percentual acumulada de DFS em água para as matrizes POE

Figura 36 .

 36 Figura 36. Perfil de liberação das matrizes híbridas POE 500 e POE 1900 contendo

Figura 37 .

 37 Figura 37. Mecanismos de liberação definidos pelos valores assumidos por n

Figura 38 .

 38 Figura 38. Aspecto visual das amostras preparadas a partir das diferentes matrizes

Figura 39 .Figura 40 .

 3940 Figura 39. Matrizes híbridas POE 1900 contendo diferentes concentrações massa/

Figura 42 .

 42 Figura 42. Ampliação das regiões da Tg das curvas DSC das matrizes híbridas

Figura 43 .

 43 Figura 43. Curvas de SAXS para as matrizes híbridas (a) POE 1900, (b) POP 2000,

4 )Figura 44 .

 444 Figura 44. Variação da intensidade do pico de correlação em função da

Figura 45 .

 45 Figura 45. Espectro Raman para as matrizes híbridas (a) POE 1900 e (b) POP 2000

Figura 46 .Figura 47 .

 4647 Figura 46. Espectros de XAS para cis-platina pura e para as matrizes híbridas POE

Figura 49 . 5 .

 495 Figura 49. Transformada de Fourier da região de EXAFS para cis-platina pura e para

Figura 50 .

 50 Figura 50. Perfis de liberação de cis-platina das mostras (a) POE 1900 e (b) POP

Figura 51 .

 51 Figura 51. Perfil de liberação das matrizes híbridas (a) POE 1900 e (b) POP 2000

Figura 52 .

 52 Figura 52. Curvas de SAXS coletadas durante o experimento de liberação para as

Figura 53 .

 53 Figura 53. Evolução da distância média entre os grupos siloxano para as matrizes

Figura 54 .

 54 Figura 54. Curvas de SAXS coletadas durante o experimento de liberação para as

Figura 56 .Figura 57 .

 5657 Figura 56. Espectros de XAS para a matriz híbrida POE 1900 contendo cis-platina

Figura 58 .Figura 59 .

 5859 Figura 58. Montagem utilizada durante o processo de liberação através da técnica

Figura 60 .

 60 Figura 60. Espectros Raman comparativo entre a matrizes híbridas POP 2000, e as

Figura 62 .

 62 Figura 62. Aspecto visual das amostras preparadas a partir das diferentes matrizes

  mesmas permaneciam inalteradas após sua incorporação. A região utilizada do espectro é a do EXAFS compreendida entre 50 e 1000 eV. A transformada de Fourier, quando comparada com um padrão, pode nos dar informações sobre mudanças estruturais da espécie analisada. As Figuras 63 e 64 apresentam os espectros XAS assim como suas transformadas de Fourier para várias amostras secas contendo tetracloreto de platina nas matrizes híbridas POE 1900, POE 500, POP 400 e POP 2000, todas contendo 3% massa/massa desse composto.

Figura 63 .Figura 64 .

 6364 Figura 63. Espectros de XAS do PtCl 4 puro e para as diferentes matrizes híbridas

Figura 65 .Figura 66 .Figura 67 .

 656667 Figura 65. Espectros de XAS do PtCl 4 comparado com as referências de platina (II),

Figura 68 .

 68 Figura 68. Metodo proposto por Hall et. al. para a determinação do estado de

Figura 71 .Figura 73 .

 7173 Figura 71. Cadeias octaédricas ligadas por vértices na estrutura cristalina de PtCl 4 .

[ 71 ]

 71 Figura 75. Espectros Raman obtidos para os híbrido (a) POE1900 e (b) POP400

Figura 78 . 1 espectros

 781 Figura 78. Espectro Raman (200-1800 cm -1 ) das matrizes híbridas (a) POE 500 e (b)

KPtCl 3 NH 3 5. 3 . 2 . 1 -

 3321 Figura 80. Espectros XANES Pt L 3 normalizados obtidos para os híbridos contendo

3 Figura 82 . 3 Figura 84 .

 382384 Figura 82. Caracterização óptica de ambos os lados da matriz híbrida POP 400-

KPtCl 3 Figura 86 .

 386 Figura 86. Curvas de SAXS obtidas para as diferentes matrizes híbridas (a) POP

Figura 91 .

 91 Figura 91. Espectros Raman obtidos para o híbrido POE 500 contendo 3% (m/m) de

Figura 94 .

 94 Figura 94. Espectros XANES normalizados da borda L 3 da Pt obtidos para os

Figura 95 .

 95 Figura 95. Porcentagem de Pt (IV) nas matrizes híbridas antes (símbolos cheios) e

PtCl 4 O

 4 Figura 99 característico de espécies Pt liberadas em solução é muito semelhante ao

Figura 100 .

 100 Figura 100. Comparação entre os espectros Raman das amostras POE500, POE500

5. 3 . 5 -Figura 101 .Figura 102 .Figura 103 .Figura 104 .Figura 105 .

 35101102103104105 Figura 101. Amostras preparadas a partir do precursor híbrido (a) POE 500 e (b)

Figura 107 .

 107 Figura 107. Transformada de Fourier da região de EXAFS para o sal de Zeise, para

- 4 )

 4 Figura 108. Transformada de Fourier da região de EXAFS para o sal de Zeise, para

Figura 109 .

 109 Figura 109. Transformada de Fourier da região de EXAFS para o sal de Zeise, para

Figura 110 .

 110 Figura 110. Transformada de Fourier da região de EXAFS para o sal de Zeise, para

A

  caracterização estrutural das matrizes híbridas contendo 3% (m/m) de PtCl 4 revelou que esse composto ao entrar na matriz híbrida sofre uma forte redução formando um complexo aniônico [PtCl4] 2-que interage preferencialmente com os grupos ureias ou está associoado a H + complexado com o oxigênio do tipo éter e outro de Pt(IV) que interage preferencialmente com os oxigênios do tipo éter através de ligações eletrostáticas. A caracterização estrutural destes híbridos após teste de liberação confirma a forte interação entre as espécies PtCl 42-e a matriz, impedindo estas espécies de se liberarem em solução aquosa mesmo após 10 h de imersão.As espécies Pt(IV) , assumidas como sendo cadeias de PtCl 4 são mais susceptíveis aà liberação. Isto sugere que, se existem interações entre estas espécies e a matriz, elas são mais fracas que aqquelas que exiostem entre a matriz e as espécies de Pt aniônicas. Para as matrizes híbridas contendo 3% (m/m) de KPtCl 3 NH 3 a caracterização estrutural evidenciou pequena habilidade deste sal em solubilizar-se no interior da matriz hidrofóbica. Este comportamento, provavelmente, está associado ao caráter hidratado do complex. Considerando a incorporação deste sal na matriz POE 1900, as medidas de EXFAS e XANES sugerem uma modificação na estrutura desse composto havendo uma troca de ligante quando o composto é incorporado na matriz. Nas curvas de DSC paras as matrizes híbridas POE 1900 contendo ou não o sal de Zeise antes e após a liberação foi possível observar uma pequena mudança no ponto de fusão assim como no grau de cristalinidade; entretanto nenhuma dessas mudanças é significativa para justificar a mudança de coloração observada para essas amostras. As medidas realizadas antes e após a liberação para as matrizes contendo sal de Zeise revelaram que este sofre transformação durante o processo para as matrizes POE 1900 e POE 500 ; para as matrizes POE 1900 foi possível identificar a presença de platina metálica. Os fits dos espectros EXAFS confirmaram a forte mudança estrutural sofrida pelo sal de Zeise durante a liberação resultando uma mudança nas quantidades de cloro e carbono além da formação de platina metálica. Para as matrizes híbridas contendo diferentes concentrações de DFS a caracterização mecânica mostrou que as matrizes são bastante resistentes a fortes aplicações de força e que são capazes de se deformar e se regenerar sem sofrer qualquer tipo de danos macroscópicos. Através das medidas de DSC foi possível evidenciar a alta estabilidade térmica das matrizes híbridas contendo diferentes concentrações de DFS e que o mesmo é capaz de interagir com as matrizes formando um complexo matriz-fármaco. A espectroscopia Raman definiu que as moléculas de DFS interagem de forma pouco intensa com as matrizes por meio da carbonila e do grupo amina com o grupamento ureia presentes nas extremidades das cadeias poliméricas. O estudo cinético da liberação mostrou ser possível controlar a velocidade de liberação do fármaco variando a massa molecular da cadeia polimérica ou controlando a porcentagem de fase cristalina presentes nas matrizes do tipo POE 1900. Também foi possível incorporar às matrizes híbridas do tipo siloxano-poliéter, independentemente de seu caráter hidrofílico (POE) ou hidrofóbico (POP), compostos a base de platina que são de suma importância para estudos acadêmicos e para aplicações praticas como em tratamento do câncer (cis-platina) ou catálise (sal de Zeise). Os perfis de liberação da cis-platina, incorporada nas matrizes híbridas POE 1900 mostraram que a liberação é independente da concentração de Cis-platina incorporada. Essa conclusão se torna evidente quando calculamos a quantidade de composto em massa liberado no meio externo para as amostras de concentração mais elevada e intermediária, onde essa quantidade é praticamente a mesma. Para as matrizes híbridas POP 2000 em diferentes concentrações, os perfis de liberação não seguem uma lógica, pois a amostra de maior concentração libera a maior quantidade de composto enquanto a que menos libera é a amostra de concentração intermediaria. Esses resultados, também foram observados a partir dos espectros Raman realizados antes e após o processo de liberação, onde os picos característicos da cis-platina sofreram uma diminuição proporcional aos perfis de liberações. A partir das medidas de Raman também foi possível evidenciar a existência de interações entre as matrizes híbridas do tipo POE 500 e o PtCl 4 nas regiões da matriz onde se encontram os grupos uréia e oxigênios do tipo éter. Já para as matrizes híbridas do tipo POP 2000 também observamos a existência de interações devido à deformação dos picos característicos do PtCl 4 , porém não conseguimos determinar em qual região da molécula do híbrido essa interação ocorre, pois não obervamos mudanças nos picos característicos da matriz.

  platina. Para as matrizes contendo cis-platina não se observa mudanças na posição do pico de correlação e nem mesmo em sua intensidade com o aumento da concentração, o que permite concluir que esses compostos não se encontram localizados ao longo da cadeia polimérica ou nas extremidades das moléculas dos híbridos, mas sim aprisionados nos interstícios existentes entre as cadeias tridimensionais da matriz. Para as matrizes híbridas POE 500 contendo sal de Zeise observou-se grandes mudanças tanto na intensidade quanto na posição dos picos, sugerindo que o composto esteja fortemente ligado a matriz polimérica, o que muito provavelmente facilitou a formação de platina metálica observada para esse composto quanto em contato com a água. As matrizes híbridas contendo 3% (m/m) de PtCl são capazes de provocar uma forte redução na platina resultando em um complexo aniônico [PtCl 4 ] 2-e outro de Pt(IV) que interagem ao longo da cadeia polimérica através dos grupamentos ureia e dos oxigênios do tipo éter. Finalmente a caracterização das matrizes híbridas contendo 3% (m/m) de KPtCl 3 NH 3 revelou através das espectroscopias Raman, EXAFS e XANES que a entrada desse composto na rede polimérica provoca uma mudança em seus ligantes.

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  No entanto, essa equação só deve ser aplicada dentro da faixa de liberação de até 60% do fármaco.

	2.1-Preparação dos Precursores Híbridos			
	platina foi escolhido por possuir a platina com um número oxidação diferente
		A preparação dos precursores híbridos orgânico-inorgânicos é uma etapa
	A variação dos valores de n usados para interpretar e caracterizar o (número de oxidação igual a quatro), ser neutro e posuir certa semelhança estrutural
	fundamental na obtenção dos géis a partir do processo sol-gel. Neste trabalho eles
	mecanismo de liberação considera a forma geométrica do dispositivo. O cilindro é a com a cis-platina.
	foram	preparados	pela	reação	de	um	alcoóxido	modificado	(3-
	forma geométrica mais comum dos comprimidos; neste caso, quando n é igual a
	isocianatopropiltrietoxisilano (IsoTrEOS) e de um polímero modificado (NH 2 -POE-
	0,45, o mecanismo principal, que controla a liberação do fármaco no sistema é a
	difusão pura (difusão Fickiana clássica). Quando n assume o valor 0,89, a equação NH 2 ) com massas moleculares de 500 e 1900 g mol -1 ou (NH 2 -POP-NH 2 ) com massas moleculares de 400 e 2000 g mol -1 . Essa mistura foi mantida sob refluxo em + 2
						3-(isocianatopropil)-	
							triethoxisilano	
						THF			
						24 horas			
				CAPÍTULO 2 Precursor Híbrido			
		PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL		
						H 2 O			
						CH 3 CH 2 OH		
						HCl			
				Cis-Pt					
	Tabela II apresenta as quantidades de cada composto utilizadas na preparação das
	amostras. Com o avanço dessas reações os grupos OH foram progressivamente
	eliminados, levando à formação de um gel híbrido siloxano-POE ou siloxano-POP,
	no qual as redes inorgânicas e orgânicas estão unidas por ligações covalentes [51].

1 em que k é o coeficiente de difusão que considera as características estruturais e geométricas do mecanismo, M t a quantidade absoluta de fármaco liberada no tempo t, M ∞ a quantidade total de fármaco liberado num tempo infinito, que deve corresponder à quantidade total de fármaco incorporado ao sistema polimérico no tempo t = 0, e n é o expoente de liberação que caracteriza o mecanismo de liberação do fármaco de acordo com o valor numérico que assume. Esta equação é, geralmente, utilizada para interpretar e descrever a liberação do fármaco quando o mecanismo que prevalece não é bem conhecido ou resulta da combinação de dois processos aparentemente independentes: um devido ao transporte do fármaco que obedece às leis de Fick e outro em consequência dos fenômenos de intumescimento/relaxamento do gel (expansão dinâmica), que envolve a transição de um estado semirrígido para outro mais flexível, chamado transporte Caso-II. Esta equação considera tanto a difusão do fármaco quanto o relaxamento do gel como processos determinantes na liberação do fármaco. corresponde a cinética de liberação de ordem zero (situação na qual a liberação não depende da concentração do composto liberado), sendo a liberação controlada por mecanismo de transporte Caso II, ou seja, pelo fenômeno de intumescimento do polímero (relaxamento da matriz ou liberação mediante erosão). Os valores intermediários de n (0,45 < n <0,89) indicam cinética de transporte anômalo, ou seja, uma combinação dos dois mecanismos de difusão e de transporte Caso II. Nos sistemas de liberação controlada, a extensão e a velocidade de liberação do fármaco resultam da combinação da difusão com o transporte de Caso II das moléculas de fármaco através das cadeias poliméricas

[START_REF] Enscore | Effect of particle size on the mechanism controlling nhexane in glassy polystyrene microspheres[END_REF]

. Nestes casos, a difusão obedece às leis de Fick, enquanto o transporte Caso II

[START_REF] Saito | Designing of a urea-containing polymer gel electrolyte based on the concept of activation of the interaction between the carrier Ion and polymer[END_REF] 

reflete a influência do relaxamento do polímero no movimento das moléculas na matriz. tetrahidrofurano (THF) à temperatura de 80°C por 24 horas

[START_REF] Saito | Designing of a urea-containing polymer gel electrolyte based on the concept of activation of the interaction between the carrier Ion and polymer[END_REF]

, conforme esquematizado nas Figuras 12 e 13. Posteriormente, eliminou-se o THF sob aquecimento e pressão reduzida (evaporador rotativo), obtendo-se desta maneira o precursor. As quantidades de reagente utilizadas estão descritas na Tabela I.

As matrizes contendo diferentes compostos de platina e diclofenaco de sódio foram preparadas a partir da hidrólise e condensação de 1,5g dos precursores híbridos orgânico-inorgânico promovidas pela adição de 3mL de álcool, 0,1mL de água, e de um agente catalisador ácido (HCl 2mol . L -1 ) 0,035mL, o que resultou na formação de um gel. A adição dos compostos de platina (Cis-platina, sal de zeise e tetracloreto de platina) e do diclofenaco de sódio, foi efetuada simultaneamente à adição de água e álcool, ou seja, durante a etapa de hidrólise e condensação. A A escolha desses outros dois compostos de platina se justifica pelo fato do sal de Zeise, além de ser conhecido comercialmente como um excelente agente catalisador, possuir em sua estrutura a platina com número de oxidação igual a dois assim como na cis-platina, porém apresenta-se na forma iônica. Já o tetracloreto de

ΔH (J g -1 ) Tg (ºC) GC (%) Cristalização Fusão

  Com o aumento da concentração de diclofenaco de sódio nas matrizes ocorre um deslocamento nestes picos para a região de menor temperatura. Além disto, para as amostras com concentração de DFS acima de 4 %, ocorre o surgimento de um pico de natureza exotérmica, precedendo o pico de natureza endotérmica que está associado a uma cristalização da fase polimérica dessas matrizes híbridas. Para as amostras com alta concentração de diclofenaco de sódio (17%), podemos observar o desaparecimento do pico referente a fusão da fase cristalina. Esses resultados indicam que o acréscimo de fármaco na matriz híbrida provoca uma amorfização do material, o que pode influenciar na liberação do fármaco devido a mudanças nas características estruturais iniciais dos híbridos. partir das curvas DSC também foi possível obter o grau de cristalinidade das matrizes híbridas siloxano-POE 1900 em função da variação da concentração de A evolução da integral da área sob o pico de fusão dos domínios cristalinos (ΔH f ), assim como os valores determinados para o grau de cristalinidade (GC) estão agrupados na Tabela III.

	m/m concentração (17,0% m/m), observa-se o fenômeno inverso, ou seja, a uma
				Diclofenaco de sódio	17 %
	13 % diminuição drástica no grau de cristalinidade da fase polimérica da matriz, chegando
	12 % fármaco incorporado. O grau de cristalinidade (GC) foi determinado a partir da razão a praticamente zero.
								8,0%
	6,0% 5,0% 4,0% 3,0% [55] entre a variação de entalpia de fusão (ΔH f ) da fase cristalina da matriz Essas mesmas observações também são válidas para as matrizes híbridas Endotérmico polimérica das amostras e a variação de entalpia de fusão do POE 100% cristalino (ΔH p ), cujo valor na literatura [56] é de 188,9 J g -1 . Esta relação é dada pela equação: siloxano-POE 500, pois como apresentado na Figura 22, as curvas DSC para as amostras contendo o diclofenaco de sódio também sofrem alterações quando comparadas com o perfil da curva da matriz híbrida sem fármaco. 0.0% Endotémico m/m
			160 0.0% m/m	180	200 = GC	220 ΔH ΔH	Diclofenaco de sódio 240 260 280 100 × p f	300	13 % 17 % 12 % 320 1,0% 0,0% equação 2 3.0% 2.0% m/m 2,0% 1.0%
			1.0%			Temperatura(°C)	8,0%
	Endotémico	Endotérmico	17% 3.0% 2.0% -80	-60	-40	diclofenaco de sódio 0 20 Temperatura (ºC) -20	6,0% 5,0% 4,0% 3,0% 17% 40
								2,0%
								1,0%
	0,0% Tabela III. Dados obtidos a partir das curvas DSC para os híbridos siloxano-POE
	1900.		m/m			
			17 %			
	50 Figura 19. Comparação entre as curvas DSC do diclofenaco de sódio e das matrizes 0 50 100 150 200 250 300 350 Temperatura(°C) híbridas contendo ou não o fármaco para os híbridos siloxano-POE 1900. A curva do sal DFS apresenta um evento endotérmico em torno de 105°C referente a saída de água contida nessa composto, um pico endotérmico centrado 13 % 12 % 8,0% 6,0% 5,0% 4,0% 3,0% 2,0% Amostra T fusão -50 0 50 100 150 200 250 300 350 (ºC) POE 1900 0.0% 30,4 ------54,9 -50,2 27,9 POE 1900 1.0% 30,2 ------75,1 -54,8 38,2 Temperatura (ºC) Amostra Tg (ºC) Endotérmico POE 1900 2.0% 27,9 ------51,7 -48,3 26,3 POE 1900 3.0% 28,2 ------51,4 -44,8 POE 500 0.0% -30,8 Figura 22. Comparação entre as curvas de DSC do diclofenaco de sódio e das 26,2 POE 1900 4.0% 27,9 ------73,3 -52,9 37,3 POE 1900 5.0% 18,6 28,0 42,7 -53,0 22,6 POE 500 1.0% -37,5 matrizes híbridas siloxano-POE 500 contendo ou não o fármaco. POE 500 2.0% -37,1 1,0% POE 1900 6.0% 17,2 21.7 45,2 -53,0 23,9 POE 500 3.0% -30,5 0,0% POE 1900 8.0% 18,9 24,7 38,9 -51,6 20,6 POE 1900 12.% 16,9 20,6 28,5 -47,8 15,1 A inexistência de um pico de natureza endotérmica nas curvas DSC das POE 500 17% -11,1
	POE 1900 13.%	18,5	------	2,9	-42,9	1,6
	em 293,3 °C característico da fusão desse sal e um evento exotérmico entre 313 e -90 -60 -30 0 Temperatura(°C) POE 1900 17.% -------------------41,6 ------matrizes híbridas siloxano-POE 500 evidencia que estas matrizes são totalmente
	334 °C, associada à oxidação da molécula do fármaco.
	Observa-se um aumento significativo da cristalinidade das amostras com baixa
	concentração de fármaco (1,00% m/m), enquanto para as amostras com alta

As matrizes híbridas siloxano-POE 1900 preparadas sem DFS apresentam um pico de natureza endotérmica entre 20°C e 30°C, referente a fusão da fase cristalina presente nessas matrizes. Também é possível observar o aparecimento de um novo pico na região de 247°C para amostras contendo maior concentração de diclofenaco de sódio. A ampliação desta região está apresentada nas Figuras 20. Esse pico, muito possivelmente, está relacionado à formação de um complexo entre a matriz híbrida e o fármaco, já que este pico não é característico nem da matriz híbrida e nem do diclofenaco de sódio. Por outro lado, a Figura 21 apresenta um ampliação da região onde a temperatura de transição vítrea (Tg) do polímero é geralmente observada. O valor da Tg (II) varia com a adição de fármaco, indicando uma perturbação na região polimérica da matriz híbrida, provocada pela interação fármaco/matriz.

Figura 20. Ampliação da região de 150 à 320 °C das curvas DSC do diclofenaco de sódio e das matrizes híbridas contendo ou não o fármaco para os híbridos siloxano-POE 1900, preparadas. Figura 21. Ampliação da região correspondente a Tg das curvas DSC das matrizes híbridas contendo ou não o fármaco para os híbridos siloxano-POE 1900. A amorfas. Porém, podemos observar na região ampliada apresentada na Figura 23, mudanças significativas nos valores das Tg indicando que nessas matrizes de menor massa molecular o fármaco interage, assim como nas matrizes híbridas de maior massa molecular, na região da fase polimérica. Os valores das Tg estão apresentados na Tabela IV. Figura 23. Ampliação da região da Tg das curvas de DSC das matrizes híbridas siloxano-POE 500 contendo ou não diclofenaco de sódio. Tabela IV. Valores de Tg obtidos a partir das curvas DSC para os híbridos siloxano-POE 500.

  Estas observações são concordantes com os desvios observados para as bandas atribuídas aos grupos C 1 -N-C 1 , Cl-C e O 1 C 8 O 2 (Fig.8a).

	Tabela VI. Atribuição das bandas para o diclofenaco de sódio puro e no interior das
	matrizes híbridas.						
	Posição dos Picos		FWHM (cm -1 )			
	DFS 58,59	DFS	DFS-POE	DFS-POE	DFS	DFS-POE	DFS-POE	Atribuição vibrações 58,59	das
			500	1900		500	1900		
	223	223.9 214.9	215.2	----------	-----	Ring 2	
	239	240.2 234.9	235.2	----------	-----	C-O-Na def + C 7 H 2
	318	318.1 316.2	315.6	----------	-----	C 1 NC 1' def + C-Cl def
	367	366.7 363.5	362.3	----------	-----	C 1 NC 1' def + Cl def	C-
	402	401.2 404.1	403.0	----------	-----	O 1 C 8 O 2 Cl 1 C 2;3	def	+
	442	441.9 441.4	441.9	----------	-----	Ring 2 + Na-O str
	1578	1577.6 1576.5 1576.3	7.1	9.4	8.8	O 1 C 8 O 2 as. str
	1585	1586.6 1587.1 1587.3	11.8 18.2	17.4	Ring 1 + 2 str
	1605	1604.8 1603.3 1602.8	10.2 15.3	10.2	Ring 1 + 2 str
								-1 , sem mudança
	de posição é atribuído à modificação do ambiente químico do grupo diclorofenil da
	molécula de DFS. É evidente que o alargamento dos três picos é maior para a matriz
	híbrida POE 500 do que para a matriz híbrida POE1900, o que sugere que a
	interação do fármaco com a cadeia polimérica de menor tamanho é mais forte do
	que com a mais longa. Este comportamento pode ser devido a interações entre o

grupo amina do anel diclorofenil da molécula DFS e os grupos uréia ou os átomos de oxigênio do tipo éter presentes nestas matrizes híbridas, promovendo alterações no ambiente químico deste anel.

  Valores das porcentagens acumulativas liberadas de cis-platina obtidos através das técnicas de Uv-vis e XAS para as matrizes POE 1900.

	3,6% 5,4% Diferença da quantidade liberada POE 1900_CisPt Tabela XIV. Liberação Acumulativa Amostras UV-vis (%) XAS (%) entre as duas técnicas (%) POE 1,8% 90 96 6 POE 3,6% 85 94 9 Liberação Acumulativa / % POE 5,4% 68 91 23
	Tempo / min

  Vale ressaltar que, considerando a referência bivalente com o maior número de átomos de cloro na primeira camada de coordenação, ou seja KPtCl 3 NH 3 , sal de Figura 70. FTs dos espectros EXAFS Pt L3 registrados para os híbridos à base de POE e POP contendo 3% (m/m) de PtCl 4 em comparação com a referência PtCl 4 .

	Zeise e cisPt, os valores da relação a/b satisfatoriamente caem na estimativa 100 PtCl 4 y =169.57 + 107.05x R = 0.99421
	proposta por Hall et al, ou seja, 1,52 ± 0,08. Usando o valor médio obtido para o
	80					
	/ ∆µ conjunto de complexos bivalentes e o comportamento linear entre os dois estados a=1,78 b=0,865 de oxidação de radicais para as relações a/b mostradas por Hall et al. e apresentadas na Figura 69, podemos estimar a proporção de Pt (II) e Pt (IV) nos diferentes híbridos. Independente da matriz híbrida, uma mistura de estados de oxidação da platina sempre existe nas mesmas. A rede de POP hidrofóbica 0 20 40 60 CisPt POE 1900 POE 500 POP 400 POP 2000 KPtCl 3 NH 3 Porcentagem Pt(IV)
	apresenta uma afinidade mais elevada do que a rede de POE hidrofílica para Zeise
	POP 2000 -PtCl 4 -Ref preservar a Pt (IV), uma vez que cerca de 50% do estado de oxidação Pt (IV) se 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 2,6
	a/b= 2,06 preserva para as matrizes POP2000 e POP400 contra 15% e 35%, para as matrizes Razão a/b
	Energia / eV Figura 69. Estados de oxidação da Pt nos diferentes híbridos contendo PtCl4. POE 1900 e POE 500, respectivamente.
	Tabela XVII. Parâmetros de EXAFS determinados para os híbridos contendo PtCl 4 ,
	A ordem local em torno da Pt foi sondada por EXAFS. A Figura 70 apresenta S0 2 = 0,82
	as transformadas de Fourier (FT) dos sinais EXAFS registrados para os quatro N R (Å) σ 2 (Å 2 ) E 0 (eV) Rf
	híbridos, em comparação com o registrado para a referência PtCl 4 . As FT PtCl 4 6,1 Cl 2,29 0,0048030 11566 ± 9 0,01698
	apresentam uma intensa contribuição localizada em aproximadamente 2,0 Å, que POE 1900 + PtCl 4 4,2 Cl 2,31 0,0031880 11565 ± 10 0,00350
	POE 500 + PtCl 4	4,9 Cl	2,32	0,002925	11565 ± 11	0,00274
	está em fase com o pico correspondente à contribuição Pt-Cl na referência PtCl 4 . POP 2000 + PtCl 4 5,0 Cl 2,32 0,002739 11565 ± 12 0,00889
	Pequenas diferenças na intensidade e posição são observadas que podem ser POP 400 + PtCl 4 5,1 Cl 2,31 0,002973 11565 ±11 0,00300
	atribuídas tanto a alteração no número de coordenação e / ou fatores de Debye-
	Waller, em conjunto com uma pequena variação de distância. A Tabela XVII Os parâmetros obtidos para o PtCl 4 estão de acordo com a simetria
	apresenta os parâmetros estruturais obtidos por ajuste dos dados de EXAFS. octaédrica relatado para este composto, que é descrito como uma cadeia planar zig-
	zag de octaedros compartilhando vértices, como mostrado na Figura 71. [67]

  PtCl 6 ] . 6H 2 O com éter coroa 18-coroa-6 resultando no complexo [H 13 O 6 ][PtCl 5 (H 4 O 2 )] . 2(18-Cr-6). O ânion [PtCl 5 (H 4 O 2 )] -e o cátion [H 13 O 6 ] + são separados por uma molécula de éter coroa 18-Cr -6 tal como mostrado na Figura 76. Os picos no espectro Raman relatados para este complexo estão localizados em 323, 339, 356 e 364 cm -1 . [72] Figura 76. Arranjo espacial do complexo [H 13 O 6 ][PtCl 5 (H 4 O 2 )] . 2(18-Cr-6) 1 [72] Também foi relatado que a reação do composto anidro PtCl 4 com a molécula de éter coroa 18-Cr-6 pode levar à formação da estrutura de [2(PtCl3 . CH 3 NH 2 . crown) + ) (Pt 2 Cl 6 ) 2-] . H 2 O, em que a platina no complexo aniônico (Pt 2 Cl 6 ) 2-é bivalente e no complexo catiônico [2(PtCl 3 . CH 3 NH 2 .crown) + ) está no estado tetravalente. Ligações diretas entre o complexo catiônico e o oxigênio da molécula de éter de coroa são formadas como mostrado na Figura 77. Neste complexo, o espectro Raman apresenta picos em 314, 338 e 347 cm -1 [73] . Embora picos correspondentes a vibrações de estiramento Pt-O ou Pt-N não tenham sido observados nos espectros Raman dos híbridos, descartando a formação de tal composto, as estruturas relatadas formadas mediante reação de PtCl 4 com éter coroa e unidades de etileno glicol apontam a forte afinidade do PtCl 4 para reagir com oxigênio tipo éter. Sendo assim, propomos que complexos Pt(IV) tetravalente apresentem uma forte afinidade com o oxigênio do tipo éter da rede polimérica que está presente no interior das matrizes híbridas . Figura 77. Arranjo espacial da espécie catiônica tetravalente (PtCl 3 . CH 3 NH 2 .crown) +formada durante a reação de PtCl 4 com o radical 18-Cr-6.[START_REF] Guseva | Reaction of PtCl 4 with 18-crown-6 in aprotic solvents (Nitromethane, acetonitrile[END_REF] 

	síntese, o cátion que assegura o equilíbrio de cargas é o H + proveniente do HCl No híbrido POE 1900-PtCl 4 , o complexo aniônico [PtCl 4 ] 2-é dominante ao
	(2M). Assim, a mudança significativa na frequência e na largura do modo de passo que para o híbrido POP 2000-PtCl 4 uma mistura de ambas as espécies de Pt
	estiramento assimétrico Pt-Cl observados para esta espécie bivalente nas diferentes bivalente e tetravalente coexistem em proporções iguais.
	matrizes foram atribuídos às diferentes interações com a rede híbrida . A forte afinidade da rede polimérica com complexos de Pt aniônicos e
	No caso das espécies de platina tetravalente caracterizadas pelos picos catiônicos explica a elevada propensão do composto PtCl 4 ser incorporado de forma
	Raman em 317 ± 1,5 cm -1 , 343,2 ± 1,2 cm -1 e 356,7 ± 6 cm -1 , vários complexos que homogênea no interior da rede híbrida como exibido pelas características
	envolvem interações com os átomos de oxigênio tipo éter da cadeia polimérica macroscópicas (transparência e homogeneidade ) apresentadas na Figura 62.
	podem ser propostos de acordo com a literatura. Por exemplo, foi relatado a reação Se observarmos os espectros Raman completos (200-1800cm -1 ) para as
	matrizes híbridas POE 500 e POP 2000 também podemos evidenciar mudanças em algumas regiões características das matrizes poliméricas após a incorporação do da espécie H 2 [Em resumo, a caracterização estrutural aprofundada permite propor que após PtCl 4 . A Figura 78 apresenta os espectros Raman para essas matrizes.
	a entrada na rede híbrida o PtCl 4 é parcialmente reduzido em complexo aniônico
	[PtCl 4 ] 2-e complexo de Pt(IV). Se o primeiro interage preferencialmente com os
	grupos ureia e / ou está associado ao H + complexado com o oxigênio do tipo éter, o
	segundo tem uma forte afinidade para interagir com a rede de oxigênio do tipo éter,
	2-no ou através de interações eletrostáticas ou , eventualmente, através da formação de
	interior da matriz híbrida. Levando-se em conta os reagentes utilizados durante a ligações covalentes.

  2 = 0,82.

	Amostras	N	R (Å)	σ 2 (Å 2 )	E 0 (eV)	Rf
	KPtCl 3 NH 3	3 Cl 1 N	2,31 2,05	0,002531 0,003690	11565 ± 12	0,00084
	POP2000 + KPtCl 3 NH 3	2,8 Cl 1,0 N	2,31 2,05	0,002002 0,002272	11565 ± 12	0,00107
	POP400 + KPtCl 3 NH 3	2,9 Cl 1,0 N	2,31 2,05	0,002312 0,002174	11565 ± 12	0,00107
	POP1900 + KPtCl 3 NH 3	3,0 Cl 0,9 N	2,32 2,05	0,002220 0,000790	11566 ± 12	0,000902
	Visando aprofundar a caracterização estrutural da Pt no interior das matrizes
	híbridas contendo KPtCl 3 NH 3 , as diferentes amostras foram analisadas por
	espectroscopia Raman. É interessante notar que, dependendo da rede polimérica, a
	inspeção óptica de ambos os lados dos xerogéis monolíticos não era equivalente. As
	matrizes híbridas POP apresentaram um lado com precipitação de cristais (lado A),
	enquanto o lado oposto (lado B) não apresenta tal precipitação de cristalitos. Um
	exemplo dessas amostras é ilustrado na Figura 82 para o híbrido de POP 400
	contendo 3% (m/m) de KPtCl 3 NH 3 .			

  Figura 90 compara os espectros Raman (200-600 cm -1 ) registrados para os diferentes híbridos contendo sal da Zeise com a referência padrão de sal de Zeise e com os híbridos. Todas as amostras híbridas apresentam um pico característico da vibração Pt-Cl localizado em 334,3 ± 3 cm -1 , uma característica da forma bivalente das espécies de Pt(II). Este pico apresenta a mesma frequência que o pico principal observada para o padrão de sal do Zeise.

	POE 1900 Os valores descritos na Tabela XXIII mostram que a diferença das Tabela XXIV. Parâmetros EXAFS determinados para os híbridos contendo sal de
	POE 1900 + KPtCl 3 NH 3 intensidades dos máximas dos picos de correlação entre as matrizes contendo ou não KPtCl 3 NH 3 é bem maior para as matrizes do tipo POE 1900. Esse resultado revela a maior capacidade das matrizes híbridas em solubilizar o KPtCl 3 NH 3 , o que Zeise, S0 2 = 0,82. Amostra N R (Å) σ ² (Å 2 ) E 0 R F (%) 2 C 2,16 0,001144 Os híbridos a base de POE e POP de cadeia polimérica maiores não exibem picos fortes característicos do sal Zeise em 403 e 492 cm -1 , geralmente atribuídas às vibrações de estiramento Pt-etileno. [80], concordando plenamente I(q) / unidade arbitraria Sal de Zeise 11565 ± 12 0,00705 condiz com os resultados obtidos anteriormente pelas imagens da microscopia 3 Cl 2,32 0,003097 com a análise EXAFS que apontou uma diminuição significativa da distância do
	0 óptica, onde as matrizes híbridas do tipo POE 1900 apresentaram-se homogêneas 1 2 3 4 5 6 1,9 C 2,16 0,001625 POE 500 11565 ± 12 ligante etileno, sugerindo uma mudança de natureza química deste ligante. Já as 0,00177 q / nm -1 enquanto as matrizes do tipo POP apresentaram uma face inteira de precipitação 3,0 Cl 2,32 0,001829 amostras de híbridos POP 400 exibem picos em 410 e 503 cm -1 , próximo em
	desse composto na forma de cristais. 1,9 C 2,11 0,000348 POE 1900 posição aos observados para o sal de Zeise, o que indica a preservação desse sal 11565 ± 11 0,00148
	Zeise. quando incorporado a essa matriz híbrida. Finalmente, o material híbrido POE 500 3,0 Cl 2,31 0,001512
	5.3.3-Matrizes contendo sal de Zeise 1,9 C 2,13 0,001170 POP 400 apresenta um pico bem definido em torno de 595 cm -1 , juntamente com duas bandas 11565 ± 11 0,00189
	1,9 C 5.3.3.1-Caracterização local 2,10 A Figura 88 mostra as transformadas de Fourier (FT) dos sinais EXAFS 0,003907 3,0 Cl 2,32 0,001985 largas entre 400 e 600 cm -1 , que não pertencem à matriz híbrida. Na verdade,
	registrados para os híbridos, em comparação com o registrado para a referência de POP 2000 11565 ± 11 0,00555 podemos antecipar que, o envelhecimento das amostras faz com que as bandas
	3,0 Cl 2,30	0,003002
	A caracterização XANES na borda L 3 da Pt das amostras híbridas contendo sal do Zeise. As FT apresentam uma contribuição intensa localizada em largas evoluam em direção aos picos definidos nas mesmas posições das que
	3% (m/m) de sal de Zeise evidencia claramente que, independentemente da aproximadamente 2,0Å, que está em fase com o pico correspondente à contribuição observamos para o híbrido POP 400 (410 e 507 cm -1 ) como mostra a Figura 91.
	Diferença de intensidade entre os picos de correlação (unidades arbitrárias) natureza hidrofóbica ou hidrofílica da matriz, o carácter bivalente da Pt é preservado Amostras Pt-Cl na referência padrão de sal de Zeise, mas com mudança significativa na Após o envelhecimento ocorre uma reorganização das espécies de Pt dentro da
	POP 400 POP 2000 como mostrado na Figura 87. No entanto, os espectros registados para os híbridos 0,56 2,37 intensidade. Híbridos preparados a partir de POE sempre apresentam uma matriz levando à estabilização final de uma espécie com a ordem local e modos de
	POE 1900 não são totalmente superponíveis com os do sal de referência. Observamos que 6,23 intensidade menor do que a observada para a referência ao passo que para os ligantes assim como o sal de Zeise padrão, sendo 3 ± 0,3 ligantes cloro em 2,31 ± vibração compatíveis com a incorporação do sal do Zeise. Reorganização
	ocorre uma pequena alteração na intensidade da borda da platina nos híbridos e híbridos preparados a partir de POP, a contribuição para a cadeia mais longa tem 0,01 Å e 2 ± 0,2 ligantes etileno localizados em 2,13 ± 0,03 Å, contra 2,16 Å no sal semelhante de espécies de Pt durante a preparação de matrizes híbridas e
	Podemos observar que para esse conjunto de amostras independente do tipo também pequenas modificações na pós-borda, sugerindo ligeira mudança na uma intensidade menor do que a referência enquanto a de cadeia mais curta tem da Zeise. [74] A diferença na distância para o ligante etileno é maior para os híbridos envelhecimento foi evidenciada no passado para o híbrido POP 400 contendo CisPt.
	de matriz híbrida, POP ou POE, há uma grande diminuição no pico de correlação estrutura local em torno da Pt nos materiais híbridos em comparação com o sal de uma intensidade maior do que a contribuição observada para a referência. Este é POE 1900 e POP 2000 do que para os outros híbridos. Essa diminuição de distância [70]. Finalmente, podemos notar que o pico em 595 cm -1 ainda está presente depois
	que é resultado da diminuição da diferença de densidades eletrônicas entre a parte Zeise. um sinal de modificação significativa da ordem local em torno da Pt para os materiais sugere uma possível troca do ligante etileno com um ligante que pertence à rede de envelhecimento prolongado. Esta observação pode ser atribuída à presença de
	orgânica e a parte inorgânica das matrizes híbridas. Esse fenômeno é mais um híbridos. polimérica da matriz polimérica. uma segunda espécie de Pt (II), observada no tempo de vida inicial do híbrido, que é
	indicativo que a solubilização do composto na matriz híbrida existe e que este se uma espécie muito estável e não sofre modificação com o tempo.
	encontra na parte polimérica das matrizes.

Figura 87. Espectros XANES normalizados da borda L 3 da Pt obtidos para os híbridos contendo 3% (m /m) de sal de Zeise comparado com a referência padrão de Figura 88. Transformada de Fourier da Região de EXAFS para o sal de Zeise puro e para a diferentes matrizes híbridas contendo 3% (m/m) de sal de Zeise . A Tabela XXIV apresenta os parâmetros estruturais obtidos por ajuste de mínimos quadrados dos dados EXAFS. Não há alterações significativas da composição da primeira esfera de coordenação em torno da Pt, tendo em conta a barra de erro na determinação do número de coordenação. De fato, os híbridos que contem sal de Zeise apresentam uma primeira esfera de coordenação com cinco A fim de aprofundar a caracterização estrutural da Pt no interior das matrizes híbridas contendo sal do Zeise as diferentes amostras foram caracterizados por espectroscopia Raman. A análise óptica dos xerogéis monolíticos não revela heterogeneidades fortes em sua superfície ou em seu interior. No entanto, como mostrado na Figura 89, a matriz POP 2000 apresenta pequenos cristais dispersos na amostra. Figura 89. Caracterização óptica dos híbridos contendo 3% (m/m) de sal de Zeise. POE 500 Zeise 3% POE 1900 Zeise 3% POP 400 Zeise 3% POP 2000 Zeise 3% A Figura 90. Espectros Raman obtidos para os híbridos POP (superior) e POE (inferior) contendo 3% (m/m) de sal de Zeise (topo). Cada híbrido contendo sal de Zeise é comparada com a matriz híbrida correspondente. O espectro Raman do sal de Zeise é apresentado no alto a esquerda.

  2 = 0,82 antes e após os testes de liberação. PtCl 4 após liberação. Um resultado muito melhor pode ser obtido usando um modelo que considera a contribuição do Cl e de outros átomos leves, como apresentado na Tabela XXVI. O melhor ajuste é obtido considerando a contribuição de átomos espalhadores de carbono. Este resultado indica que durante o processo de liberação as espécies de Pt divalentes, que eram as mais abundantes na matriz seca sofrem alguma transformação química após contato com a água.

	Note que o fator de concordância, Rf, obtido na simulação dos espectros de
	EXAFS das matrizes POE1900-PtCl 4 após liberação é aproximadamnete 10 vezes PEO 500 PtCl 4 3%
	superior àqueles obtidos na simulação dos espectros dos outros compostos antes e
	após o teste de liberação. Isto sugere que o modelo estrutural proposto, que
	considera apenas átomos de cloro na primeira esfera de coordenação não é
	Antes satisfatório para descrever a primeira esfera de coordenação da Pt na matriz 653
	200 POE1900-Tabela XXVI. Parâmetros de EXAFS determinados para os híbridos contendo PtCl 4 , 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 PtCl 4 C-N-C Depois POE 500 Número de Ondas (cm -1 )
	N 5,9 Cl S0 2 = 0,82 antes e após os testes de liberação. R PtCl 4 2,29 0,0042600 σ 2	∆E0 (eV) 11566 ± 9,4 POP 2000 PtCl 4 3%	Rf 0,01326
	POE1900 + PtCl 4 Antes Liberação PtCl4 salt	N 4,2 Cl 5,9 Cl	R 2,31 2,29	σ 2 0,003145 0,0042600	E 0 (eV) 11565 ± 10 11566 ± 9,4	Rf 0,00406 0,01326
	POE1900 + PtCl 4 POE1900 + PtCl 4 Antes Liberação Após Liberação POE500 + PtCl 4 Antes Liberação POE1900 + PtCl 4 Após Liberação Após Liberação POE500 + PtCl 4 POE1900 + PtCl 4 Após Liberação	3,3 Cl 4,2 Cl 5,1 Cl 3,3 Cl 4,0 Cl 4,3 Cl 1,5 C	2,31 2,31 2,31 2,31 2,31 2,32 2,12	0,05617 0,003145 0,002973 0,05617 0,003846 0,002633 0,016192	11565 ± 9,3 11565 ± 10 Antes 11565 ±11 11565 ± 9,3 11565 ± 11 POP 2000 11565 ± 11 Depois	0,05617 0,00406 0,05617 0,00300 0,00548 0,01189
	200 Foram realizadas as medidas de espectroscopia Raman para as amostras de 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 POP2000 + PtCl 4 Antes Liberação 5,0 Cl 2,32 0,002739 11565 ±12 POE 500 e POP 2000 contendo PtCl4 antes e após os testes de liberação. Os 0,00889 Número de Ondas (cm -1 )
	POP2000 + PtCl 4 Após Liberação	4,6 Cl	2,31	0,002948	11565 ±11	0,00267

espectros Raman dessas amostras estão apresentados nas Figuras 97 e 98.

Figura 97. Espectros Raman comparativo entre as matrizes híbridas POE 500 e POE 500 contendo 3% de PtCl 4 antes da liberação e após a liberação. Figura 98. Espectros Raman comparativo entre as matrizes híbridas POP 2000 e POP 2000 contendo 3% de PtCl 4 antes da liberação e após a liberação.

  Os resultados obtidos por espectroscopia Raman corroboram aqueles obtidos por EXAFS. As espécies remanescentes na matriz POE500 após liberação é a Pt(II), de fórmula PtCl 4 2-. As espécies mais lábeis e aptas a serem liberadas após imersão em água são as espécies tetravalentes Pt(IV), assumidas como sendo cadeias neutras de PtCl 4 . Este comportamento está fortemente relacionado às interações de ambas as espécies Pt com a matrizA espécie Pt divalente iônica parece fortemente ancorada na matriz por interações eletrostáticas com os grupos ureia ( para POE 500) e com grupos ureia e oxigênios do tipo éter para POE 1900. As espécies de Pt tetravalentes neutras mostra-se apta a ser liberada facilmente em solução porque as interações com a matriz são menores. Finalmente, assumimos que o fenômeno de decréscimo da absorbância observado para os híbridos a base de POE antes da liberação de PtCl 4 (Figura 93) provavelmente está associado a uma transformação sofrida pelo PtCl 4 quando em contato com a água após sua liberação, impossibilitando sua detecção na faixa de comprimentos de onda escolhida para os testes de liberação.

			Diferença dos espectros
	POE500+PtCl 4	POE500+PtCl 4	antes e após a
	Antes da Liberação	Após Liberação	Liberação = espectro da
	Fev. 2011	Jul. 2011	espécie liberada
			Jul. 2011
	309,2 (21)	310,2 (21)	
	317,1 (14)		315,0 (17)
	330,1 (12)	331,4 (21)	328,5 (7,0)
	342,0 (15)		340,4 (26)
	353,6 (20)		
	Mistura de Pt(II) e Pt(IV) Antes da Liberação	Presença de espécies de Pt(II) após a liberação	Pt(IV) que sai da matriz POE500-PtCl4 durante a liberação

  Comparação entre as curvas DSC das matrizes híbridas POE 1900 e para as matrizes híbridas POE contendo sal de Zeise antes e após a liberação. Podemos observar que as três curvas são bastante semelhantes com mudanças apenas nos valores das fusões da fase cristalina e o pico correspondente a saída de solvente. Esses resultados além dos valores da TG e do grau de cristalinidade estão apresentados na Tabela XXVIII. Tabela XXVIII. Dados obtidos a partir das curvas DSC para as matrizes híbridas POE 1900 e para as matrizes híbridas POE 1900 contendo sal de zeise antes e após a liberação.

	Endotérmico							Antes Lib Sem fármaco
									Após Lib
	50	0	50	100 Temperatura / 150	°C	200	250	300	350
	Figura 106. Tg / °C	Pf / °C ∆H / Jg -1 GC / %
	Sem fármaco		-48,7	27,6	57,9	29,4
	Antes Lib		-47,4	30,4	61,5	31,3
	Após Lib		-47,8	22,0	56,2	28,6

na situação de bolsista BAE (Bolsa de Auxilio Estudantil) sob .

-FAPESP -Bolsa de Mestrado, no período de 2008 a 2010.

CAPÍTULO 5

Caracterização das matrizes híbridas contendo diferentes compostos de platina.

CAPÍTULO 6 CONCLUSÕES