À Monsieur Le Professeur 
  
Patrick Berquin 
  
Keywords: Long QT syndrome, pediatrics, genetic testing, genotype, mutation

Chevalier dans l'Ordre de la Légion d'Honneur Vous me faites l'honneur de présider ce jury, Je vous remercie de m'avoir accompagné dans mon parcours d'internat et de m'avoir soutenue dans mes choix professionnels, Soyez assuré de mon profond respect et de ma sincère reconnaissance. À Romain, à ma famille et belle famille, à mes amis, Merci de votre soutien indéfectible, et de votre amour sans réserve, source de mon bonheur et de mon épanouissement. Ces mots sont bien trop timides pour exprimer la profondeur des sentiments qui m'animent à votre égard et dont je réserve l'expression à un cadre plus intime. À mes co-internes, au BIPA, Merci pour ces années passées et aux futures que nous passerons ensemble, À l'ensemble de l'équipe de cardiopédiatrie, aux infirmières, aux secrétaires et aux médecins futurs confrères et consoeurs, Merci pour votre accueil si chaleureux pour lequel je vous suis très reconnaissante, Aux futures années de collaboration qui nous attendent, qu'elles se déroulent toujours dans la bonne humeur et la bienveillance, A très vite ! Conclusion:

The genetic yield in the pediatric revealing SQTL is 47.5%. We describe a higher rate of mutations in the SCN5A gene, minor genes in the level 2 panel and syndromic forms, compared to data from the current literature. The poor performance of genetic diagnosis calls for further research, particularly with the growth of the whole genom sequencing.

Généralités concernant le syndrome du QT long a.

Définition et épidémiologie

Le syndrome du QT long congénital (SQTL) est une maladie cardiaque congénitale appartenant à la famille des canalopathies héréditaires, responsable de désordres électriques sur un coeur structurellement sain. C'est une maladie génétique, qui se caractérise par un allongement de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme de surface (ECG). Il est associé à des présentations cliniques très variables allant de l'absence de symptômes à la mort subite par fibrillation ventriculaire [START_REF] Campuzano | Genetics and cardiac channelopathies[END_REF]. Actuellement, la prévalence de cette pathologie est estimée à 1/2500 naissances [START_REF] Schwartz | Prevalence of the congenital long-QT syndrome[END_REF].

La première description de cette pathologie date de 1957, lorsque deux médecins norvégiens 

c.

Diagnostic clinique et pronostic

Les manifestations cliniques du SQTL peuvent être regroupées en deux catégories : les arythmies et les aspects électrocardiographiques (ECG).

La présentation clinique est très variable mais les troubles du rythme sont toujours en cause, à type de torsade de pointe qui, selon leur durée et intensité, peuvent entraîner des syncopes, voire une mort subite lorsqu'elles se transforment en fibrillation ventriculaire. La mort subite est le premier événement chez 10 à 12% des patients atteints de SQTL, ce qui justifie le traitement des patients asymptomatiques [START_REF] Khan | Long QT syndrome: diagnosis and management[END_REF]. Ces manifestations cliniques peuvent survenir chez le nourrisson mais sont généralement observés entre la préadolescence et l'âge adulte [START_REF] Alders | éditeurs. GeneReviews®[END_REF].

Le diagnostic électrocardiographique repose sur la mesure de l'intervalle QT (figure 2) qui sera corrigé selon la fréquence cardiaque avec l'utilisation de la formule de Bazett ( 7), afin de normaliser cette mesure et de pouvoir la comparer. L'intervalle QTc est considéré long quand il est > 450 ms chez l'homme ou > 460 ms chez la femme [START_REF] Priori | HRS/EHRA/APHRS expert consensus statement on the diagnosis and management of patients with inherited primary arrhythmia syndromes: document endorsed by HRS, EHRA, and APHRS in May 2013 and by ACCF, AHA, PACES, and AEPC in[END_REF]. 

2.

La génétique du syndrome du QT long a.

Relation génotype phénotype

Le SQTL est divisé en 17 sous-types (figure 4), en rapport avec 15 gènes décrits [START_REF] Mizusawa | Genetic and clinical advances in congenital long QT syndrome[END_REF]. Les sous-types les plus fréquents sont le LQT1, LQT2 et LQT3. -Le sous-type LQT1 concerne le gène KCNQ1 qui code pour la protéine kv7. Les progrès effectués dans le domaine de la génétique ces vingt dernières années ont permis de mettre en évidence plus de 1200 variants délétères, et ce parfois dans de nouveaux gènes [START_REF] Tester | Genetics of long QT syndrome[END_REF], [START_REF] Alders | éditeurs. GeneReviews®[END_REF].

b.

Intérêt du diagnostic génétique

La dimension familiale de cette pathologie rend le diagnostic génétique primordial afin de dépister l'entourage des cas index et pouvoir bénéficier d'un conseil génétique. Compte tenu de la pénétrance variable [START_REF] Priori | Low penetrance in the long-QT syndrome: clinical impact[END_REF], le dépistage des patients asymptomatiques est essentiel car l'intervalle QT peut être normal. Par ailleurs, la corrélation génotype-phénotype est bien établie dans ce syndrome et l'identification du génotype permet une prise en charge thérapeutique adaptée.

Ainsi, les tests génétiques jouent un rôle majeur dans le diagnostic des cas index, la stratification du risque, le dépistage familial et la prise en charge thérapeutique. Ils font donc partis actuellement des critères diagnostiques du SQTL [START_REF] Priori | ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC)[END_REF].

c.

Panels de gènes et rendement du diagnostic génétique

Le rendement du diagnostic génétique est difficile à estimer, en effet les découvertes de nouveaux gènes et mutations impliqués dans le SQTL ont été nombreuses ces deux dernières décennies et les panels de gènes utilisés diffèrent selon les laboratoires. La littérature rapporte un rendement diagnostique qui varie entre 50 et 80% (6) avec peu de données spécifiques à la population pédiatrique.

En 2017, l'association nationale des praticiens de génétique moléculaire française a voulu harmoniser et actualiser les protocoles avec la mise en place d'un arbre décisionnel pour aider au diagnostic moléculaire [START_REF] Anpgm | Recommandations maladies rythmiques héréditaires[END_REF]. Celui-ci se décline en 2 niveaux de panels de gènes ciblés pour les SQTL ; un premier panel avec 5 gènes dont KCNQ1, KCNH2 et SCN5A puis, si celui-ci n'est pas concluant, un deuxième panel avec 16 gènes dit « mineurs » (figure 7). 

II. Matériels et méthodes

Il s'agit d'une étude descriptive, rétrospective et multicentrique, menée au CHU d'Amiens en 2021.

1.

Population

La population de l'étude était issue des cohortes de patients dont les prélèvements ont été adressés pour une recherche génétique de syndrome QT long, dans les laboratoires de génétique moléculaire de quatre centres experts français : CHU d'Amiens, CHRU de Lille, CHU de Nantes et hôpital de la Pitié Salpêtrière de l'APHP (l'Assistance Publique -Hôpitaux de Paris).

Les critères d'inclusions étaient les suivants :

-Patient dont le prélèvement sanguin a été adressé aux différents laboratoires de cardiogénétique français mentionnés ci-dessus, pour recherche génétique du SQTL, du -La première partie de l'étude nécessitait un accès aux données génétiques, d'âge et de sexe.

-La seconde partie de l'étude concernait les données des ECG et du score de Schwartz.

Elle a donc nécessité l'exclusion des patients n'ayant pas de données complètes utiles au calcul de ce score probabiliste [START_REF] Schwartz | Diagnostic criteria for the long QT syndrome. An update[END_REF].

-Enfin, la troisième partie de l'étude s'appuyait sur des données cliniques, paracliniques et thérapeutiques excluant tout recueil incomplet.

provocation médicamenteux à l'aide de l'adrénaline et l'isuprel étaient considérés positifs s'il y avait une augmentation du QTc > 30ms [START_REF] Vyas | Epinephrine QT stress testing in congenital long QT syndrome[END_REF]. Le test de provocation par stress mental était considéré positif devant une augmentation QTc > à 11ms [START_REF] Etienne | Mental stress test: a rapid, simple, and efficient test to unmask long QT syndrome. Eur Eur Pacing Arrhythm Card Electrophysiol J Work Groups Card Pacing Arrhythm Card[END_REF].

Les données ont été pseudonymisées et stockées dans un espace numérique protégé par le CHU d'Amiens répondant aux obligations de la RGPD.

3.

Éthique 

Étude du rendement du diagnostic génétique

Notre population d'étude était constituée de 366 patients âgés de 11 [START_REF] Malik | Arrhythmic substrate[END_REF] ans avec 181 garçons soit un sex ratio à 0,97. La distribution des âges montre un pic démographique chez les moins de 1 an et à l'adolescence autour des 14 ans (figure 9). (figure 12). Le gène le plus représenté du panel de niveau 2 était le gène RYR2 avec 7 patients porteurs de mutations ce qui représente 4% de la population avec un diagnostic moléculaire. 

3.

Étude des données ECG et score de probabilité clinique

Cette seconde partie de l'étude a été réalisée sur les 145 patients chez qui le score de Les circonstances de découverte étaient variées et la syncope apparaissait la plus fréquente (45% de la population) dans un contexte d'effort ou de stress dans 36,8% des cas (figure 13).

La découverte fortuite représentait 28,6% de la population, était faite dans un contexte de consultation pour certificat de sport, dans la moitié des cas (7 patients soit 58,3%). 

2.

Population de l'étude

Notre effectif de 366 patients était non négligeable notamment pour une maladie rare et se situait dans le contexte scientifique parmi les plus grandes cohortes pédiatriques sur le sujet.

L'étude comportait autant de filles que de garçons, avec un sex ratio à 0,97 (181/185). Or, la littérature rapporte une prédominance féminine au sein de la population SQTL avec une transmission mendélienne non classique [START_REF] Imboden | Female predominance and transmission distortion in the long-QT syndrome[END_REF]. Les cohortes publiées sur le sujet décrivent un âge plus précoce pour l'apparition d'évènements cardiaques dans la population de sexe masculin [START_REF] Hobbs | Risk of aborted cardiac arrest or sudden cardiac death during adolescence in the long-QT syndrome[END_REF], ce qui peut expliquer la proportion masculine dans notre étude compte tenu de son caractère pédiatrique. Par ailleurs, nous retrouvons deux âges prépondérants dans notre étude : les moins de 1 an et l'adolescence, une donnée non décrite dans la littérature actuelle.

L'importance du nombre de cas découverts avant 1 an peut néanmoins être mise en lien avec l'augmentation des données sur la place du SQTL dans les morts inattendues du nourrisson (MIN), estimée récemment à 12% [START_REF] Ioakeimidis | Sudden infant death syndrome due to long QT syndrome: a brief review of the genetic substrate and prevalence[END_REF]. Par ailleurs, nous ne retrouvons pas de différence quant aux caractéristiques génétiques notamment le rendement diagnostique, entre ce sous-groupe et le reste de la population (57% vs 46,7% ; p = 0,29).

3.

Rendement du diagnostic génétique

Notre étude s'inscrit dans le paysage scientifique avec la spécificité d'une population uniquement pédiatrique, n'incluant que des probands et l'utilisation commune d'un même panel de gènes par quatre laboratoires de référence français. D'autre part, la méthodologie comprenait la réinterprétation de tous les variants à la lumière de la littérature scientifique actuelle et dans le respect des recommandations de l'ACMG [START_REF] Richards | Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology[END_REF] b.

Points forts

Le principal atout de cette étude est son effectif, de 366 enfants soit une des cohortes pédiatriques les plus importantes sur la génétique dans le SQTL. De plus, nous avons sélectionné uniquement des probands ce qui permet une analyse du rendement génétique sans biais liée aux dépistages familiaux. À cela s'ajoute le caractère multicentrique, avec la participation de 4 des 5 laboratoires de référence français, ce qui renforce la puissance de l'étude. Par ailleurs, les critères cliniques et paracliniques recueillies sont nombreux et confèrent une vision globale des dimensions cliniques du syndrome.

7.

Ouvertures et perspectives

Notre étude a permis de faire un état des lieux du rendement génétique actuel dans le SQTL et a mis en avant la place du panel de niveau 2 dans la population pédiatrique. Il serait utile de poursuivre cette étude à l'échelle nationale avec les données de la population adulte afin de les comparer et de mettre en évidence les caractéristiques spécifiques à la population pédiatrique.

Ce travail s'inscrit dans un champ de recherche en pleine expansion. En effet, les méthodes diagnostiques de routine s'intéressent principalement aux exons, la partie codante du gène. Or, de nombreux patients restent sans identification de la mutation causale quand bien même le caractère génétique est indéniable. Récemment dans le domaine des cardiomyopathies hypertrophiques, une équipe de Lyon a prouvé l'implication de mutations introniques du gène MYBP3 chez 6,5% des patients n'ayant pas eu de diagnostic par les méthodes usuelles [START_REF] Janin | Whole MYBPC3 NGS sequencing as a molecular strategy to improve the efficiency of molecular diagnosis of patients with hypertrophic cardiomyopathy[END_REF].

De plus, la notion récente de formes polygéniques dans la population « génotype négatif » du SQTL est prometteuse [START_REF] Lahrouchi | Transethnic Genome-Wide Association Study Provides Insights in the Genetic Architecture and Heritability of Long QT Syndrome[END_REF]. Les perspectives d'évolution sont riches notamment avec l'essor du séquençage génome entier dans le cadre du projet « plan France Médecine Génomique 2025 » qui promet une amélioration de ce rendement diagnostique. Ainsi, une approche active du dépistage génétique permet de mettre en oeuvre des modifications adéquates du mode de vie et la prise de bêtabloquants comme mesures préventives chez les porteurs de mutation.

V. Conclusion

Nous avons analysé les données d'un panel de 21 gènes réalisé chez 366 enfants, probands atteints du SQTL et dont les analyses ont été réalisées dans 4 laboratoires référents en France.

Nous rapportons un rendement de l'analyse génétique proche de 47,5%. Parmi ces mutations, 13,2% provenaient de gènes mineurs appartenant au niveau 2, taux supérieur aux données de la littérature. La spécificité pédiatrique de notre étude réside dans les 8,6% de formes syndromiques retrouvées parmi les patients avec mutation. De plus, nous avons décrits 37 

  Monsieur le Professeur Loïc GARCON Professeur des Universités -Praticien Hospitalier (Hématologie -Transfusion) Chef du service d'Hématologie Biologique Chef du service de Génétique Constitutionnelle Vous me faites l'honneur de juger ce travail, Je vous remercie sincèrement pour votre aide notamment lors de quelques péripéties administratives durant mon master 2, Soyez assuré de l'expression de ma profonde gratitude, Madame Marlène GALLET Maître de Conférences des Universités -Praticien Hospitalier Docteur en Biologie de l'os et des articulations et biomatériaux des tissus calcifiés Je vous remercie de me faire l'honneur de juger ce travail, Je vous suis reconnaissance pour votre disponibilité, Soyez assuré de mon profond respect. Madame le Docteur Emilie BOUREL-PONCHEL Maître de Conférences des Universités -Praticien Hospitalier Exploration fonctionnelle du système nerveux Je te remercie de l'intérêt que tu as bien voulu porter à ce travail et de ta disponibilité si précieuse, Merci pour ta pédagogie et ta gentillesse, Merci de nous initier à la recherche et de nous inviter à développer notre esprit critique, Sois assurée de ma profonde reconnaissance. Madame le Docteur Sabine DIRANI, Praticien Hospitalier, Service de cardio-pneumo pédiatrie. Je te remercie sincèrement d'avoir accepté de participer à ce jury de thèse, Merci pour ta pédagogie et ton accueil chaleureux dès le début de mon parcours en cardiopédiatrie, Sache que je te suis reconnaissante pour la confiance et le soutien que tu m'accordes, Et suis ravie de pouvoir continuer à apprendre à tes côtés, A ces futures années de collaboration dans la bonne humeur et la confiance ! Monsieur le Docteur Guillaume JEDRASZAK, Praticien hospitalo-universitaire, Service de Génétique Constitutionnelle, Tu me fais l'honneur de diriger ce travail et tant d'autres, Je te suis reconnaissante pour ta gentillesse, ta patience et ta sincérité, J'ai trouvé en toi un allié dans la réalisation de ces projets de recherche et suis ravie d'avoir découvert ce monde mystérieux qu'est la génétique, Merci pour ta disponibilité hors pair, ton enthousiasme et ta persévérance, J'espère que cette collaboration pourra perdurer dans les prochains mois et années,Table des matières I. Introduction........................................................................................................................... 1. Généralités concernant le syndrome du QT long ............................................................. a. Définition et épidémiologie ......................................................................................... b. Physiopathologie .......................................................................................................... c. Diagnostic clinique et pronostic ................................................................................... Abréviations ANPGM : Association Nationale des Praticiens en Génétique Moléculaire, BAV : Bloc auriculo-ventriculaire, DAI : Défibrillateur automatique implantable, ECG : Électrocardiogramme, LQTS : syndrome du QT long, MS : Mort subite, SQTL : Syndrome du QT long,

  Jervell et Fred Lange-Nielsen ont décrit une série de cas d'enfants atteints d'une surdité congénitale, qui avaient tendance à faire des syncopes à l'emporte-pièce et chez lesquels on retrouvait un intervalle QT long (3). De nombreuses descriptions cliniques s'en sont suivies. L'essor du diagnostic génétique dans les années 90 a permis d'isoler les principaux gènes responsables et d'améliorer la compréhension des mécanismes physiopathologiques. Dès lors, de nouveaux variants ne cessent d'être décrits, depuis ces deux dernières décennies. b. Physiopathologie Les cardiomyocytes ou cellules musculaires cardiaques sont dites excitables via la génération d'un potentiel d'action membranaire. Ce dernier est lié à l'activation des canaux ioniques membranaires qui vont laisser transiter des ions de part et d'autre de la membrane cellulaire, ayant pour finalité la création d'un courant électrique et ainsi permettre une contraction musculaire simultanée d'un groupe de myocytes.

Figure 1 :

 1 Figure 1 : ECG avec courants ioniques cellulaires d'après Bohnen et al, 2017 (4). A : La dépolarisation de la membrane et la montée rapide du potentiel d'action ventriculaire donnent naissance au complexe QRS. La durée de l'intervalle QT correspond au temps de repolarisation ventriculaire.B : Évolution temporelle de plusieurs courants ioniques qui sous-tendent la morphologie du potentiel d'action ventriculaire (courants non à l'échelle). Le INa, qui s'active et s'inactive

Figure 2 :

 2 Figure 2 : Mesure de l'intervalle QT et formule de correction selon Bazett.

Figure 3 :

 3 Figure 3 : Score diagnostique de Schwartz élaboré en 1993 et modifié en 2006[START_REF] Schwartz | The congenital long QT syndromes from genotype to phenotype: clinical implications[END_REF] 

Figure 4 :

 4 Figure 4 : Les 17 sous-types décrits dans le cadre du SQTL, la protéine codée par ces gènes, leur action sur les canaux ioniques et la fréquence dans la population atteinte[START_REF] Mizusawa | Genetic and clinical advances in congenital long QT syndrome[END_REF] 

Figure 5 :

 5 Figure 5 : Formes de l'onde T dans les différents sous-types du SQTL.

Figure 6 :

 6 Figure 6 : Facteurs déclenchants d'évènements cardiaques selon le génotype[START_REF] Schwartz | Genotype-phenotype correlation in the long-QT syndrome: gene-specific triggers for lifethreatening arrhythmias[END_REF] 

Figure 7 :

 7 Figure 7 : Inspiré de l'arbre décisionnel d'aide au diagnostic moléculaire du SQTL de l'ANPGM[START_REF] Anpgm | Recommandations maladies rythmiques héréditaires[END_REF] 

1

  er janvier 2015 au 31 décembre 2020, -Patient qui était proband, -Âge des premiers symptômes ou au diagnostic ou au prélèvement génétique, inférieur à 17 ans révolus, -Utilisation des panels de gènes recommandés selon l'ANPGM pour le syndrome du QT long (34) et utilisés par les laboratoires participants depuis 2015. Le panel de niveau 2 devait avoir été exploré si la mutation n'était pas identifiée avec le panel de niveau 1 (figure 7), -Disponibilité des données génétiques, -Consentement écrit des représentants légaux du patient autorisant l'utilisation des données médicales à des fins de recherche, après avoir reçu une information claire, loyale et adaptée. Les critères d'exclusion étaient spécifiques à chaque étape de l'étude et correspondaient à la présence de données incomplètes :

Figure 8 :

 8 Figure 8 : Diagramme de flux de l'étude

Figure 9 :

 9 Figure 9 : Répartition des 366 patients selon leurs âges.

Figure 10 :

 10 Figure 10 : Répartition de la population selon leur génotype puis selon le panel utilisé dans le groupe « génotype positif ».

Figure 11 :

 11 Figure 11 : Répartition en fonction de la tranche d'âge des patients « génotype négatif » et « génotype positif » sous divisé selon le panel auquel appartient le gène muté.

Figure 12 :

 12 Figure 12 : Représentation des gènes mutés dans la population étudiée

  L'arrêt cardio-respiratoire, troisième circonstance de découverte, concernait 4 patients dont 3 patients avaient une probabilité élevée selon le score de Schwartz avec QTC > 480ms et un patient avait une probabilité intermédiaire, un QTc < 450ms mais un contexte d'immersion dans l'eau. Parmi ces patients, la moitié avaient une mutation identifiée (KCNQ1 et CACNA1c). Les autres circonstances de découverte étaient les palpitations (7,1%), les malaises non syncopaux (4,8%), et les dépistages de surdité (4,8%) (tableau 4).

Figure 13 :

 13 Figure 13 : Circonstances de découverte dans la population constituée de 42 patients avec répartition entre la population « génotype positif » et « génotype négatif ».

5 .

 5 Lien entre clinique et génétique Le diagnostic du SQTL est complexe tant la présentation clinique est variable, la mesure du QTc peut être difficile, observateur dépendant et parfois normale. En effet, nous avons décrit 11,7% de la population « génotype positif » avec un QTc < 450ms. Cette observation a déjà été faite par Johnson et Ackerman en 2009 et illustrée par une zone grise entre 440 et 480ms (figure 14) lieu de chevauchement entre les valeurs « normales » et les valeurs de QTc chez des patients porteurs de mutation du SQTL (53). Ainsi le diagnostic du SQTL ne peut reposer uniquement sur la mesure du QTc car l'évaluation d'un rythmologue expert sur l'intervalle QT, la morphologie ST et l'onde T, reste une pierre angulaire du diagnostic.

Figure 14 :

 14 Figure 14 : Distribution des valeurs de QTc pour les patients avec et sans syndrome du QT long (LQTS) (53).

  étude était rétrospective ce qui sous-tend une potentielle perte des données et un manque d'exhaustivité dans les informations recueillies. Le recueil a été réalisé à partir de bases de données mais aussi de courriers médicaux dont la quantité et la qualité des informations complétées par chaque clinicien ne peuvent être vérifiée, et peut aboutir à des informations lacunaires notamment concernant les symptômes du patient. Deuxièmement, nous n'avons pu obtenir la totalité des informations cliniques et paracliniques de la cohorte. Par conséquent, l'étude a été divisée en trois sous-parties sur des effectifs inégaux, ce qui peut compliquer la compréhension, limiter la validité externe et la puissance de l'étude. De ce fait, l'effectif des sous-groupes selon le panel de gènes auquel appartient la mutation, était faible et a limité la comparaison des données. Notre population est essentiellement caucasienne, ce qui peut limiter l'extrapolation des données à d'autres populations. En effet, la fréquence des mutations diffère selon les pays, comme en Finlande où la fréquence de la mutation KCNQ1-G589D est importante alors qu'elle n'est pas retrouvée dans notre cohorte (61).Enfin, le caractère multicentrique de l'étude a pour conséquence une potentielle inhomogénéité dans les diagnostics cliniques effectués par différents praticiens.

  nouveaux variants non publiés. Par ailleurs, un quart des patients porteurs de mutations dont les données cliniques étaient disponibles avaient un score de Schwartz de probabilité faible, ce qui renforce la place intégrante de la génétique dans le diagnostic du SQTL. Notre étude a la force d'avoir un effectif pédiatrique conséquent sur une maladie pourtant rare. Les données présentées dans ce travail ont pour but d'illustrer l'efficacité de nos techniques de routine actuelle. Le faible rendement diagnostique des panels de gènes invite donc à poursuivre les recherches avec notamment l'essor de nouvelles techniques telles que le génome entier au sein du « plan France génomique 2025 ». L'objectif consiste à développer un dépistage génétique individuel et familial optimal, afin d'introduire un traitement préventif par bêtabloquants aux patients porteurs de mutation permettant à terme une réduction significative de la mortalité.

  Les caractéristiques démographiques, telles que l'âge et le sexe, ne présentent pas de différence statistiquement significative selon d'une part le génotype, d'autre part le panel dont la mutation est issue (tableau 1).

	Tableau 1 : Caractéristiques cliniques de la population selon le génotype puis selon le panel
	utilisé au sein de la population « génotype positif ».				
		Population générale		Population génotype positif	
		Génotype négatif	Génotype positif	p	Panel niveau 1	Panel niveau 2	p
		n = 192	n = 174		n = 151	n = 23	
	Sexe ratio	0,92	1,05	0,54	1,15	0,53	0,09
	Âge (années)	12 [7]	11 [8]	0,14	11 [8]	11 [11]	0,71
	0-4 ans,	27 (14,1%)	28 (16,1%)	0,59	24 (15,9%)	4 (17,4%)	0,85
	5-9 ans,	34 (17,7%)	36 (20,7%)	0,47	30 (19,9%)	6 (26,1%)	0,49
	10-14 ans,	82 (42,7%)	75 (43,1%)	0,94	68 (45%)	7 (30,4%)	0,18
	15-17 ans,	49 (25,5%)	35 (20,1%)	0,22	29 (19,2%)	6 (26,1%)	0,44

Médiane avec [IQR] intervalle interquartile. Seuil de significativité à p<0,05.

  Nous avons identifié 8,6% de SQTL syndromiques ; Le syndrome d'Andersen-Tawil SQTL7 (mutation sur le gène KCNJ2) chez 6 patients, le syndrome de Timothy SQTL8 également chez 6 patients (mutation sur le gène CACNA1c) et les calmodulinopathies SQTL14 et 15 (mutation sur le gène CALM1 et CALM2) chez 3 patients. Aucune mutation du gène KCNE2 du panel niveau 1 n'a été identifiée dans cette cohorte, tout comme les autres gènes du niveau 2 (AKAP9, Parmi les variants présents dans la cohorte, nous avons identifiés 37 d'entre eux soit 21,3% n'ayant pas été publiés au regard de la littérature scientifique actuelle (annexe 1).

	ANK2, CALM3, CASQ2, CAV3, KCNJ5, SCN4B, SNTA1, TECRL, TRDN).
		Génotype positif
		n = 174
	Panel niveau 1, n (%)	151 (86,8%)
	KCNQ1	62 (35,6%)
	KCNH2	59 (33,9%)
	SCN5A	27 (15,5%)
	KCNE1	3 (1,7%)
	KCNE2	0
	Panel niveau 2, n (%)	23 (13,2%)
	RYR2	7 (4%)
	CACNA1C	6 (3,4%)
	KCNJ2	6 (3,4%)
	CALM1	2 (1,1%)
	CALM2	1 (0,5%)
	HCN4	1 (0,5%)

Tableau 2 : Gènes retrouvés dans la population avec diagnostic génétique établi.

  La comparaison des données recueillies entre les sous-groupes (selon le génotype) est présentée dans le tableau 3. Nous n'avons pas noté de différences significatives d'âge, de sexe ou de présence d'antécédents familiaux entre les sous-groupes étudiés. Concernant la valeur du QTc, nous avons observé des valeurs de QTc plus élevées dans le groupe « génotype positif » comparé au « génotype négatif » (481,5 [76,5] vs 445 [57,5], Comparaison des données cliniques et électrocardiographiques selon le génotype et rendement diagnostique calculé selon les critères cliniques.

	Étude des données cliniques, paracliniques et thérapeutiques	
	Tous génotypes Dans cette dernière partie, nous avons étudié les circonstances de découvertes, la Selon le génotype Rendement
	Schwartz ou les données pour ce calcul étaient disponibles. Nous retrouvons un rendement n = 145 diagnostique Génotype Génotype p symptomatologie, les explorations complémentaires et la thérapeutique des patients. La sous-
	diagnostique de 47% avec 11,8% de mutations identifiées dans des gènes appartenant au panel négatif n = 77 positif n = 68 population d'étude était constituée de 42 patients issus de deux centres, chez lesquels nous
	de niveau 2 (proportions similaires à la population d'étude initiale 47% vs 47,5% ; p=0,89 et Sexe ratio 1,3 1,03 1,72 0,13 / avons pu recueillir ces données de manière exhaustive. Nous avons retrouvé un rendement
	Âge,	12 [5]	13 [5]	11 [4,75]	0,11	/
	11,8% vs 13,2% p=0,74). 0-4 ans, diagnostique de 54,7% avec 2 patients dont les mutations appartiennent à des gènes du panel 11(7,6%) 6 (7,8%) 5 (7,4%) 0,92 45,4%
	5-9 ans, de niveau 2, ce qui n'était pas statistiquement différent de notre population initiale (54,7% vs 22 (15,2%) 10 (13%) 12 (17,6%) 0,43 54,5%
	10-14 ans, 47,5% ; p=0,77 et 4,7% vs 13,2% ; p=1 avec test de Fischer exact). 75 (51,7%) 40 (51,9%) 35 (51,5%)	0,95	46,7%
	15-17 ans,	37 (25,5%)	21 (27,3%)	16 (23,5%)	0,61	43,2%
	Atcd familial MS	24 (16,5%)	13 (14,3%)	11 (16%)	0,90	45,8%
	QTc Bazett (ms)	465 [74,5]	445 [57,5]	481,5 [76,5]	<0,01	/
	< 450,	49 (33,8%)	41 (53,2%)	8 (11,7%)	<0,01	16,3%
	[450-459],	14 (9,6%)	6 (7,8%)	8 (11,7%)	0,42	57%
	[460-479],	26 (17,9%)	12 (15,6%)	14 (20,6%)	0,43	53,8%
	> 480,	56 (38,6%)	18 (23,4%)	38 (56%)	<0,01	67,8%
	Score de Schwartz	2 [3]	1 [2]	3 [2]	<0,01	/
	Probabilité faible,	59 (40,7%)	43 (55,8%)	16 (23,5%)	<0,01	27,1%
	Probabilité interm,	42 (29%)	20 (26%)	22 (32,3%)	0,40	52,4%
	Probabilité élevée,	44 (30,3%)	14 (18,2%)	30 (44,2%)	<0,01	68,2%

p<0,01). Cette différence se trouve, en particulier, dans les valeurs supérieures à 480 ms (56% vs 23,4%, p<0,01). Le score de Schwartz est quant à lui supérieur dans le groupe avec diagnostic génétique établi

(3 [2] 

vs 1

[START_REF] Schwartz | Prevalence of the congenital long-QT syndrome[END_REF]

, p<0,01). Nous pouvons donc observer des taux de rendement diagnostique plus élevés dans les catégories supérieures de QTc ou du score de Schwartz.

On note tout de même que 23,5% des patients ayant un diagnostic génétique ont une probabilité faible selon le score de Schwartz et 11,7% ont un QTc normal < 450 ms.

En revanche, l'analyse en sous-groupe selon le panel auquel appartient le gène muté n'a pas mis en évidence de différence sur les données de QTc et du score de Schwartz. Nous avons observé une proportion plus importante de score de Schwartz avec probabilité élevée dans le groupe « panel niveau 1 » sans que cela ne soit statistiquement significatif (annexe 3). Tableau 3 : Atcd familial MS = antécédent familial de mort subite, médiane avec [IQR] intervalle interquartile. Seuil de significativité à p<0,05. * Utilisation du test de Fisher exact lors les effectifs étaient inférieurs à 5.

4.

  Nous avons décrit une symptomatologie chez 29 patients soit 69% de la population. La majorité des patients avait des syncopes (82,7%) et un tiers ressentait des palpitations (27,5%). KCNQ1) et un patient sans mutation identifiée mais dont les circonstances de syncope au stress auditif étaient évocatrices d'une anomalie génétique du gène KCNH2 (SQTL2). Le défibrillateur automatique implantable (DAI) est présent chez environ 1 patient sur 8, à la suite d'un arrêt cardiaque récupéré chez 4 patients dont le QTc était > 480ms et chez un patient présentant des 7% des patients. Nous avons comparé toutes ces données cliniques selon le génotype puis dans un deuxième temps selon le panel utilisé chez les patients porteurs d'une mutation. Nous n'avons pas mis en évidence de différences entre ces sousgroupes.

	IV. Discussion
	Les symptômes neurologiques, caractérisés essentiellement par des mouvements anormaux,
	étaient présents chez 7 patients soit 24% des symptomatiques. Parmi ces patients, le tableau 1. Présentations des résultats principaux
	clinique était qualifié initialement à tort d'épilepsie chez 3 patients dont l'analyse génétique a syncopes mais avec contre-indication aux bêtabloquants à la suite d'un asthme aigue grave sous
	révélé une mutation au sein du gène KCNQ1 pour 2 patients, et KCNH2 pour le dernier. Nous traitement. Parmi ces patients, trois avaient un génotype positif (KCNQ1, CACNA1C et Nous avons mené une étude descriptive, rétrospective et multicentrique, sur les données
	n'avons déploré aucun décès au sein de cette cohorte. KCNH2). Par ailleurs, 2 patients de la cohorte (soit 4,7%) ont eu recours à une sympathectomie génétiques du SQTL chez 366 patients.
	à la suite d'évènements rythmiques graves à répétition malgré un traitement optimisé avec
	La moitié de la population avait un facteur déclenchant décrit. Parmi ces facteurs, nous notamment l'usage d'un DAI. Le rendement du diagnostic génétique était de 47,5%, avec une prédominance des gènes du
	avons décrit le contexte d'effort (53,3%), l'immersion au sein dans l'eau (20%), la stimulation panel de niveau 1 (86,8% pour le panel niveau 1 vs 13,2% pour le panel niveau 2, p<0,01). Les
	auditive au réveil (13,3%), la douleur (6,7%) et la gastro-entérite aigüe (6,7%). mutations ont été principalement identifiées dans les gènes KCNQ1 (35,6%), KCNH2 (33,9%)
	Les circonstances de découverte, les données cliniques et paracliniques ont été recueillies
	chez 42 patients. Les syncopes (45,2%), la découverte fortuite (28,6%) et l'arrêt cardio-
	(6,2%) et non graves. Les tests de provocation (adrénaline, isuprel et stress mental) ont été respiratoire (9,5%) constituaient les trois principaux modes de découverte. Nous avons décrit
	réalisés chez 18 patients soit 42,8% de la population, avec une augmentation significative du une symptomatologie chez 69% des patients avec pour la moitié des cas la présence de facteurs
	QTc dans 61% des cas. Un moniteur ECG implantable (Reveal™, medtronic) a été implanté déclenchants tels que l'effort et l'immersion dans l'eau et un quart des patients présentaient des
	chez 9 patients, nous n'avons pas retrouvé de trouble du rythme décrit depuis. symptômes neurologiques à type de mouvements anormaux. Les épreuves d'efforts ont été
	réalisées chez 75% des patients environ, avec un allongement du QTc décrit dans presque la
	Concernant les thérapeutiques, les bêtabloqueurs ont une place de choix, puisqu'ils sont moitié des cas. Les tests pharmacologiques (à l'adrénaline et l'isuprel) ainsi que les tests de
	utilisés chez 64,3% des patients et notamment 94,7% des « génotypes positifs », un seul patient stress mental, réalisés chez 42,8% de la population ont provoqué un allongement significatif du

La présence de comorbidités ou de contexte syndromique était décrit chez 9 patients, soit 21% de la cohorte. Parmi les comorbidités, nous avons décrit la présence de malformations cardiaques congénitales (une communication inter-ventriculaire, une bicuspidie aortique, un faisceau accessoire de Kent et une cardiopathie de la voie gauche), de surdité de perception, une hypothyroïdie, un diabète, un syndrome d'Andersen-Tawil (LQTS7) et un syndrome de Timothy (LQTS8). Nous avons recueilli les données concernant les examens complémentaires réalisés. Les épreuves d'effort étaient réalisées chez 76,2% des patients au moment du diagnostic avec la présence d'un allongement du QTc en phase de récupération chez 46,9% de la population, proportion plus importante dans le sous-groupe « génotype positif » (71,4%) sans qu'il n'y ait de différence statistiquement significative. Les troubles du rythme per effort étaient rares ayant refusé. Le Nadolol (Corgard®) est le traitement majoritaire et représente 85,2% des bêtabloquants utilisés. L'usage d'un diurétique épargneur potassique (Spironolactone, Aldactone®) a été retrouvé chez 4 patients ; 3 patients « génotype positif » (2 KCNH2, 1 Nous avons comparé ces données selon le génotype (tableau 4) et selon le panel utilisé parmi les patients avec mutation (annexe 4). Ces analyses n'ont pas montré de différence statistiquement significative entre les sous-groupes étudiés. et SCN5A (15,5%). Nous n'avons pas mis en évidence de différences selon l'âge ou le sexe. Par ailleurs, nous avons constaté la présence de formes syndromiques du SQTL chez 8,6% de notre population avec mutation identifiée soit 4% de la population tous génotypes confondus. Concernant les données ECG recueillies chez 145 patients, nous avons retrouvé un QTc significativement plus long dans le groupe « génotype positif » (481,5 ms [76,5] vs 445 ms [57,5] ; p<0,01) avec notamment une proportion plus importante de QTc > 480 ms (n=38 (56%) vs n=18 (23,4%) ; p<0,01). Le score de probabilité clinique de Schwartz était lui aussi plus important dans le groupe « génotype positif » (3 [2] vs 1 [2] ; p<0,01). Cependant, un quart de la population « génotype positif » (23,5%), avait un score de probabilité clinique faible. QTc dans plus de la moitié des cas. Concernant les thérapeutiques, les bêtabloqueurs ont une place de choix avec une majorité (64,3%) de patients sous traitement, notamment chez les patients « génotype positif » (94,7%). Les traitements invasifs comme le DAI et la sympathectomie ont concerné 16,

  les études reposent sur des populations hétéroclites, des panels de gènes variés et une méthode d'interprétation qui évolue dans le temps pouvant donc influencer le rendement génétique. En effet, nous avons pris le parti de considérer un « génotype positif » uniquement pour les mutations de classe 4 et 5 selon les recommandations actuelles, ce qui a pu restreindre notre rendement comparé aux autres études. Les articles ne sélectionnant que les probands adultes et enfants ont des rendements diagnostiques proche de nos données (50% Tester et al, 54,6% Napolitano et al). Celles qui se concentrent sur les populations avec probabilité clinique élevée selon le score de Schwartz (Splawski et al, Ohno et al) (40)(41) décrivent un rendement diagnostique plus élevé autour de 68-69%. C'est également le cas de notre cohorte dans le sousgroupe avec données cliniques disponibles, puisque la population avec score de Schwartz > 3 avait un rendement diagnostique de 68%. Concernant la fréquence des gènes du panel de niveau 1 dans lesquels une mutation a été identifiée, nous décrivons dans notre étude une proportion plus faible de mutations dans KCNQ1 comparé à la littérature, assez comparable en ce qui concerne KCNH2 et plus importante concernant le gène SCN5A. Cette proportion importante de SCN5A peut être expliquée par ses caractéristiques phénotypiques incluant des événements cardiaques plus graves et mortels (10) que les autres génotypes pouvant mener à un diagnostic plus précoce. Cette notion n'est pas rapportée dans la littérature et nécessite de plus amples études notamment dans d'autres populations pédiatriques.Parmi les nombreux variants étudiés dans notre cohorte, 37 n'ont pas été décrits dans la littérature soit 21,3% des mutations quand Kapplinger et al en 2009 en décrivait 36%[START_REF] Kapplinger | Spectrum and prevalence of mutations from the first 2,500 consecutive unrelated patients referred for the FAMILION long QT syndrome genetic test[END_REF].Toutefois les dix ans séparant les deux études peuvent expliquer cette différence par une augmentation constante des variants publiés.Quant au caractère pédiatrique de notre étude, il est peu représenté dans la littérature actuelle. L'Etheridge et al. ont réalisé en 2007 une étude portant exclusivement sur les enfants, avec un effectif moins important que le nôtre, incluant des apparentés, avec l'étude des 3 gènes principaux[START_REF] Etheridge | Long QT syndrome in children in the era of implantable defibrillators[END_REF]. Nos données sur ces 3 gènes retrouvent des proportions discordantes comparé à l'Etheridge et al. Si l'on rapporte la fréquence de ces mutations uniquement sur ces 3 gènes au sein de notre étude, on retrouve une fréquence moins importante pour KCNQ1 (42% vs 58%

	de Timothy (ou SQTL8, gène CACNA1C) décrit chez 6 patients de notre cohorte est caractérisé
	par une dysmorphie (oreilles bas implantées, syndactylie), des malformations cardiaques
	congénitales, des troubles du rythme et de la conduction (BAV 2:1) ainsi que des troubles du
	spectre autistique (51). Le pronostic est sévère et s'avère souvent létal dès les premières années
	de vie, avec nécessité de la mise en place d'un DAI (29). Quant aux calmodulinopathies (SQTL
	Tableau 5 : Revue de la littérature actuelle sur le rendement du diagnostic génétique dans le 14 et 15, gène CALM1&2) affectant 3 patients de notre cohorte, elles s'accompagnent
	SQTL. Etheridge et al) mais majoré pour KCNH2 (40% vs 33%) et SCN5A (17,7% vs 9%). d'allongement extrême du QT > 600 ms et d'un retard du développement psychomoteur avec
	Population d'étude Type de L'explication de ces disparités est délicate étant donné que les critères d'inclusion différent Rend. KCNQ1 KCNH2 SCN5A Autres gènes Référence crises d'épilepsie et des arrêts cardiaques récurrents pendant la petite enfance (30). Enfin, le
	panel entre les deux populations et l'interprétation des variants qui s'est perfectionnée depuis, avec Diag Étude actuelle syndrome de l'ankyrine-B et le syndrome de Jervell et Lange-Nielsen n'ont pas été recensés
	Notre étude, Enfants <17 ans, notamment l'avènement de base de données en population saine comme GnomAD (49). Panel N2 47,5% 35,6% 33,9% 15,5% Panel N2 13,2%: KCNEA 1,7% dans la cohorte, quand bien même ce dernier fut la présentation historique du SQTL mais dont
	Probands uniquement, la fréquence est très rare (52).				RYR2 4%, CACNA1C 3,4%
	N = 366							KCNJ2 3,4%,
	4.	Gènes mineurs et formes syndromiques	CALM1 1,1% CALM2 0,5%,
								HCN4 0,5%
	Panel 3 gènes principaux					
	Enfants, Probands /non L'apport du panel de niveau 2 dans notre cohorte est non négligeable, puisqu'il représente KCNQ1 KCNH2 70% 58% 33% 9% Etheridge et al. -2007 (44)
	probands, N = 72 Revue de la 13,2% de la population « génotype positif ». La contribution de ces gènes mineurs au diagnostic SCN5A KCNQ1 NC 42-49% 39-45% 8-10% Ponce,
	littérature du SQTL est difficile à comparer tant les populations d'études diffèrent et la pathogénicité de KCNH2 SCN5A Deschenes, et al. -2021 (45)
	Panel niveau 1 ces gènes, en dehors des formes syndromiques peut être remise en cause (50) (Alder, 2020). On
	Adultes et enfants,	Panel N1	68%	42%	45%	8%	KCNE1 3%	Splawski et al. -
	Probands, Score de retrouve la notion de < 5% des mutations du SQTL dans la revue de littérature de Giudicessi KCNE2 2% 2000 (40)
	Schwartz élevé,							
	N = 262 Ackerman et al (48), chiffre incluant le gène KCNE1 et KCNE2 toutefois sans prendre en
	Adulte et enfants, Probands, N = 541 compte le gène RYR2. Ohno et al (41), décrit quant à lui, une proportion similaire de 12,6% sur Panel N1 50% 44% 35% 9,5% KCNE1 1,1% KCNE2 0,3% Tester et al. -2005 (46)
	Genereview une cohorte moins nombreuse incluant des apparentés et sélectionnant une probabilité clinique 80% 30-35% 25-30% 5-10% Alders et al. -2018 (6)
	Adulte et enfants, Probands / non élevée. La part considérable du panel de niveau 2 dans notre cohorte, peut être expliquée par la Panel N1 43% 32% 13% Kapplinger et al. -2009 (43)
	probands, N = 2500 Adultes, spécificité pédiatrique de notre population et notamment les présentations syndromiques de Panel N1 54,6% 49% 39% 10% 1,7% KCNE1, Napolitano et al. -
	Probands, N = 430 certains de ces gènes comme le KCNJ2 (syndrome d'Andersen Tawil), ANKB (syndrome de 0,7% KCNE2. 2005 (47)
	Panel niveau 1 & 2 Revue de la l'ankyrine B), CACNA1C (syndrome de Timothy) et CALM1&2 (Syndrome des calmodulines), Panel N2 <5%, Giudicessi
	littérature qui du fait de leurs symptomatologies multi-systémiques et sévères, se manifestent Excepté RYR2, inclus KCNE1&2 Ackerman et al. -2013 (48)
	Adultes et enfants, Âge médian 13 ans, précocement.	Panel N1 et N2	69.4% 44,1%	30,6%	4,5%	Panel N2 12,6% : CACNA1C 5,4%	Ohno, et al. -2020 (41)
	Probands, non							CALM2 1,8%,
	probands							RYR2 5,4%
	Score Schwartz élevé, En effet, le syndrome d'Andersen Tawil (ou SQTL7, gène KCNJ2), dont la fréquence parmi
	N=160 patients, Rend. diag = rendement diagnostique. les mutations recensées dans notre étude est de 3,4%, se caractérise par la triade clinique d'une
	dysmorphie (oreilles bas implantées, micrognatie, clinodactylie), de paralysies périodiques et
	de troubles du rythme ventriculaire (ESV fréquentes (au repos comme à l'effort) avec accès de
	tachycardie ventriculaire bidirectionnelle et des ondes U amplifiées à l'effort (28). Le syndrome

ainsi que des recommandations nationales du groupe des laboratoires de la filière Cardiogen. Notre taux de rendement diagnostique de 47,5% apparaît comme le plus faible des articles publiés sur le même sujet (tableau 5). Cette constatation est à nuancer car la comparaison des rendements du diagnostic génétique n'est pas aisée puisque Au-delà des différences de critères d'inclusion des populations, le rendement du diagnostic moléculaire est éminemment lié à la disponibilité des tests, à son coût mais aussi à la rigueur du diagnostic clinique. En effet, Taggart et al (42) ont considéré, après relecture des dossiers cliniques et ECG par des experts, que 41% des patients requérant des tests génétiques dans leur laboratoire pour recherche du SQTL n'étaient pas affectés ; 32% étaient probablement affectés et seulement 27% étaient des cas certains. Les tests génétiques ont confirmé l'évaluation clinique, puisque des mutations pathogènes n'ont été trouvées chez aucun des patients « non affectés », chez 34 % des patients « probablement affectés » et chez 78 % des patients « définitivement affectés ». Cela met en lumière la complexité et la difficulté du diagnostic clinique de ce syndrome. L'aspect multicentrique de notre étude, impliquant une variété de prescripteurs, ne peut garantir l'homogénéité et l'exactitude des diagnostics cliniques établis.

  Des outils ont été développés au cours du temps pour optimiser le diagnostic notamment le score de probabilité clinique appelé score de Schwartz. Bien qu'utile, ce score est encore insuffisant puisqu'un quart de notre population porteur de mutation a un score de probabilité clinique faible. Cette proportion était déjà décrite par le passé avec un taux de faux négatif de 20% dans l'étude de Lupoglazoff et al[START_REF] Lupoglazoff | Value of genetic testing in the management of the congenital long QT syndrome[END_REF] dont la discussion évoquait une place trop importante de la mesure du QTc dans ce score clinique.La clinique et les circonstances de découverte constituent des éléments pouvant orienter le diagnostic. L'âge de survenu de ces évènements cardiaques dans la population symptomatique est estimé à moins de 12 ans pour 50% d'entre eux et à moins de 40 ans pour 90%[START_REF] Moss | Effectiveness and limitations of beta-blocker therapy in congenital long-QT syndrome[END_REF]. Notre population pédiatrique est donc représentative d'une grande partie des circonstances de découverte dans la population SQTL. Parmi les 42 patients étudiés, nous avons décrit la syncope comme premier signe clinique, en cohérence avec la littérature actuelle[START_REF] Schwartz | Long QT Syndrome: From Genetics to Management[END_REF]. génétiques ont été réalisés dans le cadre d'une certitude diagnostique faible. Parmi les traitements invasifs, le DAI était implanté chez 11,9% de la population dont 15,8% de la population « génotype positif », ce qui est proche des données de la littérature variant de 3% (60) à 21% dans une population pédiatrique[START_REF] Etheridge | Long QT syndrome in children in the era of implantable defibrillators[END_REF]. De plus la sympathectomie a été réalisée chez 4,7% de la population étudiée, ce qui est plus élevé que précédemment décrit[START_REF] Koponen | Follow-up of 316 molecularly defined pediatric long-QT syndrome patients: clinical course, treatments, and side effects[END_REF].

	important dans le génotype QTL2 (KCNH2). L'hypothèse physiopathologique énoncée par
	l'article est fondée sur le dysfonctionnement du canal potassique HERG associé au SQTL2,
	présent et actif en quantité significative dans les cellules gliales qui serait responsable d'une
	perturbation de l'homéostasie du potassium dans ces cellules reconnue comme épileptogène
	(57-59). Malgré cette description prometteuse, le sujet n'a pas été approfondi et les publications
	sur cette problématique se font rares.

La découverte fortuite arrive en seconde position, ce qui n'a que peu été décrit dans la littérature. Enfin, l'arrêt cardiorespiratoire récupéré représentait 9,5% de la population générale et jusqu'à 10,5% des génotypes positifs, ce qui était similaire aux données de Khan et al qui présentait une prévalence entre 10 et 12% des cas

[START_REF] Khan | Long QT syndrome: diagnosis and management[END_REF]

. Les patients étaient donc majoritairement symptomatiques ; 69% d'entre eux et jusqu'à 73,0% des génotypes positifs, ce qui est nettement plus élevé que les cohortes publiées qui obtiennent un taux d'environ 50%

[START_REF] Tester | Compendium of cardiac channel mutations in 541 consecutive unrelated patients referred for long QT syndrome genetic testing[END_REF]

. Cette notion est à nuancer, étant donné que la définition de la symptomatologie est vaste. Parmi ces symptômes, des signes neurologiques à type de mouvements anormaux ont été décrits chez 24% des patients symptomatiques. Source de confusion, l'épilepsie a été initialement évoquée chez 3 de ces patients. En effet les syncopes d'origine cardiaque peuvent s'accompagner de convulsions par bas débit cérébral, cependant Johnson et al rapporte un taux d'épilepsie plus Concernant les traitements préventifs, les bêtabloquants occupent une place de choix, avec 94,7% des patients « génotype positif » sous traitement. A noter que seulement 39,1% des patients « génotype négatif » étaient sous bêtabloquants, ce qui laisse à penser qu'une partie des tests

Recueil des données :Les données génétiques ont été recueillies rétrospectivement, à partir de registres tenus par les laboratoires. Nous avons réinterprété chaque variant selon les dernières données épidémiologiques, bibliographiques et les outils de prédiction afin de mettre à jour leur classification de pathogénicité[START_REF] Richards | Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology[END_REF].Nous avons déterminé le caractère causal d'une mutation uniquement pour les variants de classe 4 « probablement pathogène » et 5 « pathogène ». Les données cliniques, ECG, paracliniques et thérapeutiques ont été obtenues soit à partir de registres soit à partir des courriers de consultation ou d'hospitalisation rédigés par des cardiologues ou cardio-pédiatres. L'âge recueilli était le plus jeune disponible entre l'âge des premiers symptômes, l'âge au diagnostic ou l'âge au prélèvement. Les valeurs de QTc étaient aussi recueillies et devaient avoir été calculées à partir de la formule de Bazett. La classification des QTc appliquée dans notre étude est inspirée de la classification du score de Schwartz. Le score de probabilité clinique ou score de Schwartz était soit recueilli, soit calculé à partir des données disponibles et lorsque celles-ci étaient jugées suffisamment exhaustives (31). Le critère « antécédent familial de mort subite » était retenu lorsqu'il était mentionné dans les bases de données ou dans un courrier médical. Les circonstances de découverte correspondaient au motif de recours aux soins ayant abouti au diagnostic de SQTL. La symptomatologie pouvait se décliner sous plusieurs signes cliniques. Les épreuves d'effort étaient réalisées au moment du diagnostic, la mesure du QTc avait lieu à la 4 ème minute de récupération comme recommandé (36) et le caractère « allongement du QTc » était extrait des comptes rendus. Les tests de

ÉTUDE DU RENDEMENT DIAGNOSTIQUE DES PANELS DE GÈNES

STUDY OF THE DIAGNOSTIC YIELD OF GENE PANELS IN LONG QT SYNDROME IN PEDIATRICS

Introduction: Long QT syndrome (SQTL) is an inherited heart disease responsible for serious arrhythmias. Identification of the mutation is essential for diagnosis, initiation of preventive treatment and family screening. The purpose is to evaluate the diagnostic yield of a panel of 21 genes in the pediatric revelation SQTL and secondarily to describe its clinical, paraclinical and therapeutic characteristics.

Methods: Descriptive, retrospective and multicenter study, conducted between 2015 and 2020, using genetic and clinical data from proband children analyzed with the same panel of genes in search of a SQTL.

Results: We included 366 patients, aged 11 [START_REF] Malik | Arrhythmic substrate[END_REF] years, of which 47.5% had a causal mutation resulting mainly from the KCNQ1 (35.6%), KCNH2 (33.9%), SCN5A (14.9%) and including 37 unpublished variants. The genes in the level 2 panel represented 13.2% and the syndromic forms 8.6% of the mutations. Among the 151 patients with an available Schwartz score, 23.5% of patients with mutations had a low clinical probability. Finally, 69% of patients with clinical data collected (n = 42) had symptoms and the main circumstances of discovery were syncope (45.2%), accidental discovery (28.6%) and cardio-respiratory arrest. (9.5%).