Ultraschallkontrastmittel: Grundlegende Überlegungen

c = λ T = λf = λ ω 2π = kω = 1 κρ . (1) 
Hier ist λ die Wellenlänge, T die Periode, f die Frequenz, ω die Kreisfrequenz, k die akustische Wellenzahl, κ die Kompressibilität und ρ die Dichte. Ein Teil des Signals breitet sich durch im ganzen Gewebe aus, ein Teil wird von makroskopischen Strukturen reflektiert, ein Teil wird vom Gewebe absorbiert und ein Teil wird von kleineren Strukturen als die akustische Wellenlänge gestreut. Nur ein kleiner Anteil der ausgesandten Energie wird durch den Wandler empfangen und zum Aufbau einer Ultraschallbildung benutzt wird. Das Emfangssignal ist eine Überlagerung von Reflexionen an Gewebeübergängen und Geweberückstreuung.

Streuung

In einem Medium mit kugelförmigen Flüssigkeitsteilchen mit Radien r ist der Rückstreukoeffizient definiert als [START_REF] Schmitz | Ultrasound in medical diagnosis[END_REF] η(ω) = 3 k 4 γ 2 0 r 3 J 1 (2kr) 2kr

2 , (2) 
wobei k die akustische Wellenzahl, J 1 die Besselfunktion 1. Ordnung 1. Gattung und γ 0 die Varianz der Dichte-Kompressibilitätsänderung darstellt: 

γ 2 0 = N 0 4π r 3 3 κ s -κ κ - ρ s -ρ ρ 2 . (3) 
η(ω) ∼ k 2 r 4 . (5) 
Ultraschallkontrastmittel enthalten hüllenstabilisierte Mikroblasen mit Durchmessern zwischen 1 und 10 µm. Diese Mikroblasen sind klein genug, um intravaskulär durch Kapillargefäße transportiert zu werden. Da ihre Resonanzfrequenzen im Ultraschallbereich liegen, können sie für die Bestimmung der Durchblutung im Gewebe verwendet werden. Bei hohen akustischen Amplituden im Bereich mi > 0, 3, wobei der mechanische Index mi als der Quotient aus der negativen Druckamplitude mit der Quadratwurzel der Frequenz definiert ist, treten verschiedene nichtlineare Effekte auf. Diese können zur Zerstörung der Blasen führen. Für diese Effekte gibt es diagnostische und möglicherweise auch therapeutische Anwendungen.

Resonanzfrequenz

Die Resonanzkreisfrequenz ω 0 einer freien Gasblase kann durch [START_REF] Young | Cavitation[END_REF]:

ω 2 0 ≈ 1 r 2 0 ρ 3 Γ p 0 + 4σ r 0 (6) 
angenähert werden, wobei p 0 der Umgebungsdruck ist, r 0 der Gleichgewichtsradius der Blase, Γ das Verhältnis der spezifischen Wärmekapazitäten, σ die Oberflächenspannung und ρ die Dichte des Mediums.

Für hüllenstabilisierte Mikroblasen wurden Hüllenelastizitätsparameter eingeführt:

χ = S p 8π = E 1 -ν . (7) 
Hierbei ist E der Elastizitätsmodul, S p die Hüllensteifigkeit, die Hüllendicke und ν der Poisson-Koeffizient des Hüllenmaterials. Für Hüllen aus Albumin und Lipid dürfen wir 0, 499 < ν < 0, 500 annehmen. Die lineare Resonanzkreisfrequenz von Bläschen mir einer viskosen Hülle kann durch ein Newtonsches Modell [START_REF] Macdonald | A numerical investigation of the resonance of gas-filled microbubbles: resonance dependence on acoustic pressure amplitude[END_REF][START_REF] Guan | Using light scattering to measure the response of individual ultrasound contrast microbubbles subjected to pulsed ultrasound in vitro[END_REF]]

ω 2 0 ≈ 3 Γ r 2 0 ρ p 0 + 2σ r 0 + 2χ r 0 - 2σ + 6χ r 3 0 ρ (8) 
angenähert werden. Typische Resonanzfrequenzen von Mikrobläschen werden in Abbildung 1 gezeigt. Je schmaler die Größenverteilung der Bläschen ist, desto empfindlicher ist ein Kontrastmittel für eine bestimmte Ultraschallfrequenz.

Ultraschallkontrastmittel

Freie Luftbläschen lösen sich innerhalb von mehreren Millisekunden auf (vgl. Abbildung 2). Trotz der Hülle lösen sich auch die Kontrastbläschen, jedoch langsamer, auf. Wenn schwerlösliches Gas statt Luft für die Mikrobläschen benutzt wird, verlängert sich die Lebensdauer der Mikrobläschen [START_REF] Schutt | Injectable microbubbles as contrast agents for diagnostic ultrasound imaging: the key role of perfluorochemicals[END_REF].

Oft ist die Hüllenoberfläche negativ geladen, damit die Anwesenheit der Blasen im Gewebe länger dauert [START_REF] Fisher | Influence of microbubble surface charge on capillary transit and myocardial contrast enhancement[END_REF]. Kontrastmittel können gezielt für ein bestimmtes Rezeptorsystem entworfen werden [START_REF] Lathia | Polymeric contrast agent with targeting potential[END_REF], wodurch molekulare Bildgebung stattfinden kann [START_REF] Zhao | Radiation-force assisted targeting facilitates ultrasonic molecular imaging[END_REF]. Durch primäre akustische Strahlungskräfte können Mikroblasen vom Wandler in Richtung Gefäßwände gedrückt werden [START_REF] Zhao | Radiation-force assisted targeting facilitates ultrasonic molecular imaging[END_REF][START_REF] Tortoli | Different effects of microbubble destruction and translation in Doppler measurements[END_REF], was die Zielerreichung verbessert.

Tabelle 1 gibt eine Übersicht von den in der diagnostischen Abbildung meistbenutzten Kontrastmitteln. Ursprünglich wurden Ultraschallkontrastmittel für die Bestimmung der linksventrikulären Funktion und der Myokard-Perfusion angewandt [START_REF] Becher | Handbook of Contrast Echocardiography: LV Function and Myocardial Perfusion[END_REF]. Heutzutage werden Ultraschallkontrastmittel mit den folgenden diagnostische Techniken in Verbindung gebracht: Herzabbildung [START_REF] Miller | Contrast echocardiography: new agents[END_REF], Gefäßabbildung inklusive Vasa Vasorum, Leber, Milz [START_REF] Krestan | Ultraschallkontrastmittel: Substanzklassen, Pharmakokinetik, klinische Anwendungen[END_REF], Niere [START_REF] Heynemann | Neue Techniken der Urosonographie[END_REF], Gehirn [START_REF] Droste | Ultrasound contrast enhancing agents in neurosonology: principles, methods, future possibilities[END_REF][START_REF] Wilkening | Konzepte zur Signalverarbeitung für die kontrastmittelspezifische Ultraschallabbildung[END_REF], Vermessung von Gewebe-Perfusion [START_REF] Schutt | Injectable microbubbles as contrast agents for diagnostic ultrasound imaging: the key role of perfluorochemicals[END_REF], Durchflussquerschnitt [START_REF] Mischi | Identification of ultrasound contrast agent dilution systems for ejection fraction measurements[END_REF], Fokalläsion-Detektion in der Leber [START_REF] Sidhu | Microbubbles are here to burst![END_REF], Beurteilung von Angiogenese [START_REF] Heppner | Contrast ultrasound assessment of angiogenesis by perfusion and molecular imaging[END_REF], Charakterisierung von Tumoren und Detektion von Entzündungsherden [START_REF] Lindner | Microbubbles in medical imaging: current applications and future directions[END_REF].

Die folgenden Ultraschallkontrastmittel wurden für bestimmte klinische Anwendungen genehmigt: Levovist (Europa, Kanada), Definity (Kanada, Vereinigte Staaten), Optison (Europa, Kanada, Vereinigte Staaten) und SonoVue (Europa) [START_REF] Miller | Contrast echocardiography: new agents[END_REF].

Ihr Verhalten wird mit akustischen Methoden wie der Vermessung von Rückstreuung untersucht [START_REF] Sboros | Absolute measurement of ultrasonic backscatter from single microbubbles[END_REF], mit (Hochgeschwindigkeits-) Fotografie [START_REF] De Jong | Optical imaging of contrast agent microbubbles in an ultrasound field with a 100-MHz camera[END_REF][START_REF] Morgan | Experimental and theoretical evaluation of microbubble behavior: Effect of transmitted phase and bubble size[END_REF][START_REF] Chomas | Threshold of fragmentation for ultrasonic contrast[END_REF][START_REF] Postema | High-speed photography during ultrasound illustrates potential therapeutic applications of microbubbles[END_REF] und anderen optischen Methoden wie der dynamischen Vermessung der Lichtstreuung [START_REF] Guan | Using light scattering to measure the response of individual ultrasound contrast microbubbles subjected to pulsed ultrasound in vitro[END_REF].

Schwingung

Für die Verbesserung der Detektionstechniken ist die Vorhersage des dynamischen Verhaltens von Ultraschallkontrastmitteln wichtig. Eine Blase in einem Schallfeld kann als ein harmonischer, gedämpfter, erzwungener Schwinger betrachtet werden:

mẍ + β ẋ + sx = F (t) . ( 9 
)
Abbildung 1: Typische Resonanzfrequenzen von freien (gepunktete Linie) und hüllenstabilisierten (durchgezogene Linie) Mikrobläschen.

Tabelle 1: Übersicht von den in der diagnostischen Abbildung meistbenutzten Kontrastmitteln [START_REF] Frinking | Acoustic modeling of shell-encapsulated gas bubbles[END_REF][START_REF] Forsberg | Tissue-specific US contrast agent for evaluation of hepatic and splenic parenchyma[END_REF][START_REF] Sontum | Acoustic properties of NC100100 (Sonazoid TM ) and their relationship with the microbubble size distribution: motivation for choice of assay and dosage parameter[END_REF][START_REF] Heckemann | Enhancement characteristics of the microbubble agent Levovist: reproducibility and interaction with aspirin[END_REF][START_REF] Camarano | Quantitative assessment of left ventricular perfusion defects using real-time three-dimensional myocardial contrast echocardiography[END_REF][START_REF] Lindner | Microbubbles in medical imaging: current applications and future directions[END_REF][START_REF] Miller | Contrast echocardiography: new agents[END_REF][START_REF] Yang | Real-time myocardial contrast echocardiography and its applications in evaluation for coronary artery disease[END_REF][START_REF] Raisinghani | Microbubble contrast agents for echocardiography: rationale, composition, ultrasound interactions, and safety[END_REF][START_REF] Krestan | Ultraschallkontrastmittel: Substanzklassen, Pharmakokinetik, klinische Anwendungen[END_REF][START_REF] Kollmann | Ultraschallkontrastmittel -physikalische Grundlagen[END_REF]. Erste Generation: hüllenstabilisierte Luftbläschen, zweite Generation: elastische, hüllenstabilisierte, schwerlösliche Gasbläschen, dritte Generation: speziale Gasbläschen mit gesteuerten akustischen Eigenschaften [START_REF] Becher | Handbook of Contrast Echocardiography: LV Function and Myocardial Perfusion[END_REF]. 

ρ r r + 3 2 ρ ṙ2 = p 0 + 2σ r 0 r 0 r 3Γ - 4µ ṙ r - 2σ r -16πχ 1 r 0 - 1 r -ω 2 ρ r 2 ṙ c - S f ṙ 4π r 2 -δ t ω ρ r ṙ -(p 0 + p a (t)) , (10) 
wobei c die Schallgeschwindigkeit im Medium, p 0 den Umgebungsdruck, p a (t) die Anregungsamplitude, S f die Hüllenreibung, Γ das Verhältnis der spezifischen Wärmekapazitäten, δ t den thermischen Dämpfungskoeffizienten, µ die Viskosität des Mediums, σ die Oberflächenspannung, χ die Hüllensteifigkeit und ω die Kreisfrequenz des Ultraschalls bezeichnet [START_REF] Postema | The physics of nanoshelled microbubbles[END_REF]. Diese Gleichung wird bei mittleren akustischen Amplituden angewandt. Für Mikrobläschen mit dünnen elastischen Hüllen gibt die angepasste Rayleigh-Plesset-Gleichung relativ konservative Werte für die radialen Schwingungsamplituden, im Gegensatz zur angepassten Herring-Gleichung [START_REF] Postema | Simulations and measurements of optical images of insonified ultrasound contrast microbubbles[END_REF]. Diese Gleichung ist gegeben durch [START_REF] Morgan | Experimental and theoretical evaluation of microbubble behavior: Effect of transmitted phase and bubble size[END_REF] ρ r r + 3 2

ρ ṙ2 = p 0 + 2σ r 0 + 2χ r 0 r 0 r 3Γ 1 -3 ṙ c - 4µ ṙ r - 2σ r 1 - ṙ c - 2χ r r 0 r 2 1 -3 ṙ c -12 µ s ṙ r(r -) -(p 0 + p a (t)) , (11) 
wobei die Hüllendicke und µ s die Hüllenviskosität angibt. 

Harmonische Bildgebung

Bei niedrigen Anregungsamplituden liefern Mikroblasen verbesserte lineare Rückstreuung. Diese sorgt für ein stärkeres Echo von Blut [START_REF] Becher | Handbook of Contrast Echocardiography: LV Function and Myocardial Perfusion[END_REF]. Durch das in harmonischer Streuung resultierende nichtlineare Verhalten von Mikroblasen kann Blut vom umliegenden Gewebe unterschieden werden.

Um Signal vom Gewebe zu unterdrücken, kann ein Bandpassfilter um die zweite harmonische Komponente des Echos zur Erzeugung einer Abbildung angewandt werden [START_REF] Frinking | Technological review of contrast-enhanced ultrasonography[END_REF]. Diese Abbildungstechnik ist wegen der großen Überdeckung des Basisbands und der zweiten Harmonischen in breitbandigen Systemen ineffektiv. Außerdem ist diese Technik bei höheren Anregungsdrücken nicht effektiv, da Gewebeharmonische mit Signalen von durchbluteten Regionen interferieren können. Deshalb wird die nichtzerstörende Abbildung vorzugsweise bei gemäßigten Anregungsdrücken ausgeführt. Mehrfache Puls-Techniken sind zur Unterscheidung von Kontrastmitteln und Gewebesignal enwickelt worden [START_REF] Frinking | Technological review of contrast-enhanced ultrasonography[END_REF]. Hierbei werden mehrfache Pulse mit Amplitude-, Phase- [START_REF] Eckersley | Optimising phase and amplitude modulation schemes for imaging microbubble contrast agents at low acoustic power[END_REF] oder Pulslängenmodifikationen [START_REF] Borsboom | Advanced Detection Strategies for Ultrasound Contrast Agents[END_REF] 

Blasenzerstörung

Die Zerstörung von Mikrobläschen mit hochamplitudigem Ultraschall führt zu starken, temporären, harmonischen Echos [START_REF] Ammi | Shelled ultrasound contrast agent rupture identification by inertial cavitation and rebound signals[END_REF]. Diese Echos zeigen in der Ultraschallabbildung sofort die durchbluteten Regionen. Nach Zerstörung können die Blasenfragmente oder das freigesetzte Gas mit Ultraschall niedriger Amplitude und zusätzlich der Zufluss von neuem Kontrastmittel detektiert werden [START_REF] Moran | Quantification of microbubble destruction of three fluorocarbon-filled ultrasonic contrast agents[END_REF].

Bei Zerstörung von Mikrobläschen werden drei Mechanismen unterschieden: Fragmentierung, Hüllenzerstörung und Strahlentwicklung (Jetting). Die Fragmentierung einer Mikroblase in N Blasenteile kann anhand des Unterschieds der kinetischen Energie der Blase

E k = 2π ρ R 3 Ṙ2 ( 12 
)
Abbildung 4: Berechnete Lösungen der angepassten Rayleigh-Plesset-Gleichung (gepunktete Linie) und der angepassten Herring-Gleichung (fette Linie) mit c = 1480 m s -1 , ω 2π = f = 0, 5 MHz, p0=1 atm, p + = 210 kPa, r0 = 0, 75 µm, = 20 nm, µ = 10 -3 Pa s, ρ = 998 kg m -3 und σ = 0, 072 N m -1 . Der obere Rahmen zeigt r-t-Kurven einer freien Gasblase, wobei S f = 0 kg s -1 , δt = 0, µs = 10 -3 Pa s und χ = 0 kg s -2 . Der untere Rahmen zeigt r-t-Kurven einer hüllenstabilisierten Mikroblase mit S f = 0 kg s -1 , δt = 0, µs = 10 -1 Pa s und χ = 1,1 8π kg s -2 .

und des Verhältnisses zwischen der Oberflächenenergie der Blasenteile und der der Mutterblase

∆E s ≈ 4 3 π R 2 σ N 1 3 -1 (13) 
vorhergesagt werden [START_REF] Postema | Ultrasonic fragmentation of microbubbles: a theoretical approach of the flash in flash-echo[END_REF]. Diese Mikroblasenfragmentierung findet ausschließlich während der Kollapsphase statt, wenn

E k > ∆E s . (14) 
Fragmentierung wurde bei Kontrastbläschen mit dünnen Hüllen 8 nm< <20 nm beobachtet. Dahingegen wurde Hüllenzerstörung bei Kontrastbläschen mit dickeren Hüllen 200 nm< <300 nm beobachtet. Hüllenzerstörung findet meistens während der Ausdehnungsphase statt [START_REF] Postema | Nitric oxide delivery by ultrasonic cracking: some limitations[END_REF]. Wegen des Druckunterschieds innerhalb und außerhalb der Blase entsteht ein Riss und es wird ein Teil des Gases aus der Hülle gezogen. Diese freie Gasblase löst sich in der Flüssigkeit auf. So eine freie Gasblase ist kleiner als die ursprüngliche Kontrastblase [START_REF] Postema | Ultrasound-induced gas release from contrast agent microbubbles[END_REF]. Wenn eine Blase mit vernachlässigbarer Hülle an einer festen oder freien Wand kollabiert, kann dies wegen der durch die Wand verursachten Verzögerung der Flüssigkeit eine Blasenasymmetrie zufolge haben. Diese Asymmetrie verursacht Beschleunigungsunterschiede an der Blasenoberfläche. Während des weiteren Kollapses entsteht ein Strahl wodurch Flüssigkeit durch die Blase in die Wand schießt [START_REF] Philipp | Cavitation erosion by single laser-produced bubbles[END_REF] (vgl. Abbildung 5). Empirische Verhältnisse zwischen dem Blasenradius, der Jetlänge und dem durch den Strahl verursachten Spitzendruck wurden in [START_REF] Kodama | Dynamic behavior of bubbles during extracorporeal shock-wave lithotripsy[END_REF][START_REF] Ohl | Shock-wave-induced jetting of micron-size bubbles[END_REF][START_REF] Ohl | Aspherical bubble collapse -comparison with simulations[END_REF] veröffentlicht. Die Spitzendrücke von mit Ultraschall durch Kontrastbläschen erzeugten Strahlen reichen zum Zerreißen von menschlichen Zellen aus [START_REF] Postema | Ultrasound-induced encapsulated microbubble phenomena[END_REF]. Das Verhalten von Kontrastmitteln in der Nähe von Zellen wurde untersucht in [START_REF] Kudo | Study on mechanism of cell damage caused by microbubbles exposed to ultrasound[END_REF][START_REF] Van Wamel | Effects of diagnostic ultrasound parameters on molecular uptake and cell viability[END_REF][START_REF] Wolfrum | Observations of pressure-wave-excited contrast agent bubbles in the vicinity of cells[END_REF][START_REF] Prentice | Membrane disruption by optically controlled microbubble cavitation[END_REF].

Die Zerstörung von Mirkobläschen hat nicht nur diagnostische, sondern auch potenzielle therapeutische Anwendungen wie Ultraschall-gesteuerte Medikamentenabgabe. Bläschen können kleine durch Jetting [START_REF] Prentice | Membrane disruption by optically controlled microbubble cavitation[END_REF] oder Scherung [START_REF] Marmottant | Controlled vesicle deformation and lysis by single oscillating bubbles[END_REF] erzeugte für Medikamentenabgabe geeignete temporäre Löcher in Zellen erzeugen (Sonoporation [START_REF] Tachibana | Induction of cell-membrane porosity by ultrasound[END_REF]). Die folgenden geeigneten Anpassungen an Kontrastmittel sind vorgeschlagen worden:

• Das Mischen von Kontrastmitteln mit einem Medikament [START_REF] Tachibana | Induction of cell-membrane porosity by ultrasound[END_REF][START_REF] Van Wamel | Radionuclide tumour therapy with ultrasound contrast microbubbles[END_REF].

• Das Anbringen von Medikamenten auf der Mikroblasenhülle [START_REF] Klibanov | Targeted delivery of gas-filled microspheres, contrast agents for ultrasound imaging[END_REF][START_REF] Shohet | Echocardiographic destruction of albumin microbubbles directs gene delivery to the myocardium[END_REF].

• Das Einbringen von therapeutischem Gas in Kontrastbläschen [START_REF] Postema | Nitric oxide delivery by ultrasonic cracking: some limitations[END_REF].

• Das Einbringen von Medikamenten in akustisch aktiven Liposphären [START_REF] May | Dynamics and fragmentation of thick-shelled microbubbles[END_REF][START_REF] Shortencarier | A method for radiation-force localized drug delivery using gas-filled lipospheres[END_REF].

• Das Erzeugen von mit einem Medikament gefüllten Antiblasen [START_REF] Postema | Creating antibubbles with ultrasound[END_REF].

Für diese neuen therapeutischen Anwendungen von Kontrastmitteln wird die Vorhersage des Mikroblasenverhaltens noch wichtiger. Künftige Forschung wird sich darauf konzentrieren. 

Summary

Ultrasonic imaging as a relatively cheap, reliable diagnostic technique. Blood cells are poor scatterers in the diagnostic frequency range. Since imaging blood flow and measuring organ perfusion are desirable for diagnostic purposes, a marker has to be added to the blood that helps to differentiate between blood and other tissue types. Micron-sized encapsulated gas bubbles are suitable markers, not only because they have a high compressibility and low density compared to the surrounding medium, but also because they resonate near clinical-diagnostic transmission frequencies. To enhance detection techniques, predicting the dynamic behavior of ultrasound-insonified encapsulated microbubbles has been of much interest. A bubble in a sound field can be considered as a forced damped harmonic oscillator. At lower driving pressures, microbubbles produce linear backscatter enhancement, resulting in an augmentation of the echo from blood. By making use of nonlinear behavior of microbubbles resulting in harmonic backscatter, blood can be discriminated from the surrounding tissue. Ultrasound-induced disruption of the microbubbles with high-amplitude ultrasound will result in strong, transient harmonic echoes. These strong echoes reveal instantly which areas on the resulting image represent perfused regions. After a disruptive ultrasonic burst, the disappearance of microbubble fragments or released gas may be traced with low-amplitude ultrasound, as well as the wash-in rate of fresh contrast agent. The disruption of microbubbles does not only have diagnostic, but also potential therapeutic applications, such as ultrasound-directed drug delivery.

Schlüsselwörter

Ultraschall, Kontrastmittel, Streuung, Resonanz, harmonische Bildgebung, Blasenzerstörung

Key words

Ultrasound, Contrast agent, scattering, resonance, harmonic imaging, bubble disruption Literatur

  Postema a , Karsten M. Hiltawsky b , Georg Schmitz a a Ruhr-Universität Bochum, Lehrstuhl für Medizintechnik, D-44780 Bochum b GE Global Research, Freisinger Landstraße 50, D-85748 Garching 1 Einleitung Ultraschallabbildung ist eine kostengünstige, betriebssichere diagnostische Technik. Ultraschall ist als Schall über 20 kHz definiert. In der Diagnostik werden Frequenzen zwischen 1 MHz (Herz, Leber) und 100 MHz (Augen, Haut) angewandt. Ein von einem Ultraschallwandler erzeugtes Signal besteht aus einem Sendepuls von einigen µs Länge mit einer bestimmten Mittenfrequenz. Der Puls breitet sich mit einer Geschwindigkeit c longitudinal durch das Gewebe aus:

Abbildung 2 :

 2 Abbildung 2: In[START_REF] Postema | Nitric oxide delivery by ultrasonic cracking: some limitations[END_REF] gemessene Rückstreuamplituden U von sich auflösenden freien Luftbläschen (oberes Bild) und modellierte Radien von Luftbläschen (unteres Bild).

Abbildung 3 :

 3 Abbildung 3: Berechnete Lösungen der angepassten Herring-Gleichung bei unterschiedlichen akustischen Amplituden p + mit c = 1480 m s -1 , ω 2π = f = 0, 5 MHz, p0=1 atm, r0 = 0, 75 µm, = 20 nm, µ = 10 -3 Pa s, µs = 10 -3 Pa s, ρ = 998 kg m -3 , σ = 0, 072 N m -1 und χ = 0 kg s -2 .

  

  sofort nach einander gesendet. Hiernach wird der lineare Anteil der Signale durch Addition beziehungsweise Subtraktion ausgelöscht; es bleibt das harmonische Signal übrig. Mit der Einführung von bezahlbaren breitbandigen Wandlern wurden viel kompliziertere Puls-Schemata wie Mehrfachfrequenz-Anregung möglich[START_REF] Borsboom | Advanced Detection Strategies for Ultrasound Contrast Agents[END_REF][START_REF] Zheng | Advantages in using multifrequency excitation of contrast microbubbles for enhancing echo particle image velocity techniques: initial numerical studies using rectangular and triangular waves[END_REF]. Da die Ausdehnungsamplitude der Blase vom Umgebungsdruck abhängt, kann eine relativ niedrige Frequenz zur Modulierung des Umgebungsdrucks angewandt werden, wohingegen eine Frequenz in der nähe der Blasenresonanzfrequenz zur Anregung der Blase angewandt wird. Anregung mit zwei Frequenzen könnte für das Erzeugen von nichtlinearem Verhalten des Kontrastmittels bei gemäßigten Anregungsdrücken ausreichen[START_REF] Borsboom | Advanced Detection Strategies for Ultrasound Contrast Agents[END_REF]. Bei kodierter Anregung, einer anderen Technik, wird ein relativ langer Puls (viel Energie) mit einer niedrigen Amplitude (wenig Zerstörung) gesendet. Der Puls wird dekodiert (dekomprimiert), um die axiale Auflösung zu verbessern. Die Anwendung von Chirps, langen Signalfolgen mit ansteigender oder abnehmender Momentanfrequenz, wurde für die kodierte Anregung vorgeschlagen[START_REF] Borsboom | Advanced Detection Strategies for Ultrasound Contrast Agents[END_REF].

  Ultraschallabbildung ist eine kostengünstige, betriebssichere diagnostische Technik. Da Blutkörperchen im diagnostischen Frequenzbereich relativ schlechte Streuer sind, braucht man für die Abbildung der Blutströmung anhand von Ultraschall und die Quantifizierung der Durchblutung deshalb oft ein Kontrastmittel. Hüllenstabilisierte Gasbläschen mit Durchmessern von einigen Mikrometern sind dafür geeignet, nicht nur wegen ihrer hohen Kompressibilität und niedrigen Dichte, sondern auch, da ihre Resonanzfrequenz in der Nähe der klinisch-diagnostischen Anregungsfrequenz liegt. Für die Verbesserung der Detektionstechniken ist die Vorhersage des dynamischen Verhaltens von Ultraschallkontrastmitteln wichtig. Eine Blase in einem Schallfeld kann als ein harmonischer, gedämpfter, erzwungener Schwinger betrachtet werden. Bei niedrigen Anregungsamplituden liefern Mikroblasen verbesserte lineare Rückstreuung. Diese sorgt für ein stärkeres Echo von Blut. Durch das in harmonischer Streuung resultierende nichtlineare Verhalten von Mikroblasen kann Blut vom umliegenden Gewebe unterschieden werden. Die Zerstörung von Mikrobläschen mit hochamplitudigem Ultraschall führt zu starken, temporären, harmonischen Echos. Diese Echos zeigen in der Ultraschallabbildung sofort die durchbluteten Regionen.

	8	Zusammenfassung

Nach Zerstörung können die Blasenfragmente oder das freigesetzte Gas mit Ultraschall niedriger Amplitude und zusätzlich der Zufluss von neuem Kontrastmittel detektiert werden. Die Zerstörung von Mirkobläschen hat nicht nur diagnostische, sondern auch potenzielle therapeutische Anwendungen wie Ultraschall-gesteuerte Medikamentenabgabe. Abbildung 5: Hochgeschwindigkeitsaufnahme von einem Strahl [55]. Die Bildfläche ist 38 × 30 µm 2 . Die theoretische Strahlentwicklung ist von Emmanuel Ory, Sovelletun Termodynamiikan laboratorio, Teknillinen Korkeakoulu, Espoo, Finland, berechnet worden.