Christina Zeitz 
  
Christoph Friedburg 
  
Markus N Preising 
  
Birgit Lorenz 
  
Überblick über die kongenitale stationäre Nachtblindheit mit überwiegend normalem Fundus

Keywords: congenital stationary night blindness, CSNB) bezeichnet eine klinisch unterscheidbare Gruppe von nicht progressiven Netzhaut-Erkrankungen mit "angeborener" Funktionsstörung. Patienten beschreiben, meist erst auf Nachfrage, Orientierungsschwierigkeiten während der Dämmerung oder in Situationen mit nicht so schnell an hellere Umgebung anpassen, andere, sie litten unter extremer Lichtempfindlichkeit

niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d'enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

Im Allgemeinen kann der Phänotyp relativ mild sein und wird dadurch in den ersten Lebensjahren oft nicht bemerkt. Womöglich liegen daher auch keine genauen Daten zur Häufigkeit dieser Erkrankung vor [START_REF] Dryja | Heterozygous missense mutation in the rhodopsin gene as a cause of congenital stationary night blindness[END_REF]. Trotzdem gibt es Berichte von Kindern, die schon früh in ihrer Entwicklung Angst vor dem Dunkeln haben [START_REF] Traboulsi | Congenital stationary night blindness. Genetic Diseases of the Eye[END_REF]. Aber dieses Phänomen findet sich bei vielen Kleinkindern und so ist es schwierig, das Krankheitsbild der CSNB zu erkennen. Oft zeigt sich aber, dass sich betroffene Jugendliche anders verhalten als Gleichaltrige [START_REF] Cammack | Psychophysical measures of visual function and everyday perceptual experience in a case of congenital stationary night blindness[END_REF]. Ein betroffener Patient berichtete über Einschränkungen insbesondere bei sozialen Aktivitäten dieser Altersgruppe wie Orientierungsschwierigkeiten in schlecht beleuchteten Kinosälen, Fahrradfahren bei Dämmerung, nicht auffindbares Schlüsselloch bei schwacher Beleuchtung etc. und daher Isolierung von gleichaltrigen Jugendlichen [START_REF] Cammack | Psychophysical measures of visual function and everyday perceptual experience in a case of congenital stationary night blindness[END_REF].

Einen frühen Hinweis auf diese Netzhaut-Fehlfunktion liefern häufig andere okuläre Krankheitserscheinungen, die im Kindesalter mit der CSNB assoziiert auftreten können, wie geringe bis hochgradige Myopie, Strabismus (Schielen) und/oder die Verminderung der zentralen Sehschärfe [START_REF] Dry | Linkage analysis in a family with complete type congenital stationary night blindness with and without myopia[END_REF][START_REF] Heon | Congenital stationary night blindness: a critical review for molecular approaches[END_REF], dann evtl. assoziiert mit Nystagmus. Im Gegensatz zu anderen Netzhauterkrankungen wie zum Beispiel den Stäbchen-Zapfendystrophien (Tabelle 1), bei denen der Augenhintergrund Pigmentunregelmäßigkeiten aufweist, sind bei CSNB-Patienten meist keine größeren Fundus-Auffälligkeiten erkennbar [START_REF] Morton | Two cases of hereditary congenital night-blindness without visible fundus change[END_REF]. Eventuell auftretende Fundus-Anomalitäten, wie Hypoplasie der Makula und/oder tilted myopic discs mit temporaler chorioretinaler Atrophie können durch die mit der CSNB assoziierten Myopie auftreten [START_REF] Leroy | A common NYX mutation in Flemish patients with X linked CSNB[END_REF].

Diejenigen Formen der CSNB, die starke Fundus-Auffälligkeiten aufweisen, wie es z.B. bei der Oguchi-Krankheit [START_REF] Oguchi | Über die eigenartige Hemeralopie mit diffuser weissgraulicher Verfärbung des Augenhintergrundes[END_REF] und dem Fundus Albipunctatus der Fall ist [START_REF] Lauber | Die sogenannte retinitis punctata albescens[END_REF], beide mit autosomal rezessiver Vererbung, werden in diesem Artikel nicht näher erläutert.

Für die Varianten der CSNB ohne Fundusauffälligkeiten kommen sowohl der autosomal dominante, der autosomal rezessive und der X-chromosomale Erbgang in Betracht (Tabelle 2). Klinisch erfolgt die Einteilung aber, wie oben erwähnt vor allem anhand des ERGs.

Unterteilung der CSNB

Schubert-Bornschein-Form der CSNB

Die Schubert-Bornschein-Form ist die häufigste Form der CSNB. Im ERG, das die Signale der Photorezeptoren, Bipolarzellen und weiterer postrezeptoraler Zellen der Netzhaut widerspiegelt, ist sie durch eine gegenüber der a-Welle niedrige b-Welle in der Mischantwort von Stäbchen und Zapfensystem (dunkeladaptiert DA 3 cd s m -2 ) gekennzeichnet. Meist ist die b-Welle so niedrig, dass ihr Gipfel unter der isoelektrischen Linie liegt [START_REF] Schubert | Analysis of the human electroretinogram[END_REF]. Dies wird als "negativ" bezeichnet, auch wenn sich durch das Unterschreiten der Linie keine neue Qualität ergibt. Bezüglich der Stäbchenfunktion im ERG wird eine inkomplette icCSNB (Englisch: incomplete) und komplette cCSNB (Englisch: complete) unterschieden [START_REF] Miyake | Congenital stationary night blindness with negative electroretinogram. A new classification[END_REF]. Während es sich bei der cCSNB um eine Fehlfunktion der ON-Signalübertragung handelt, sind bei der icCSNB sowohl der ON-als auch der OFF-Signalweg in der Netzhaut betroffen [START_REF] Miyake | Congenital stationary night blindness with negative electroretinogram. A new classification[END_REF][START_REF] Miyake | On-and off-responses in photopic electroretinogram in complete and incomplete types of congenital stationary night blindness[END_REF] (Tabelle 2).

cCSNB

Im dunkeladaptierten ERG ist bei Patienten mit einer cCSNB keine reine Stäbchenantwort ableitbar (Abb. 2A), während die Stäbchen-Zapfenantwort bei maximaler Blitzintensität (Abb. 2B) das typische elektronegative Schubert-Bornschein-ERG zeigt, d.h. eine normale a-Welle bei verminderter b-Welle [START_REF] Heon | Congenital stationary night blindness: a critical review for molecular approaches[END_REF][START_REF] Hauke | A Novel Large In-Frame Deletion within the CACNA1F Gene Associates with a Cone-Rod Dystrophy 3-Like Phenotype[END_REF]. Das helladaptierten ERG (Abb. 2C) beginnt mit einer normale a-Welle, die dann aber einen verbreiterten Gipfel aufweist. Das 30 Hz Flimmer-ERG (LA 3.0 30 Hz) zeigt meist eine normale Amplitude, teilweise etwas verzögert, präsentiert aber eine ähnliche Veränderung des Gipfels wie das Einzelblitz-ERG. Diese Merkmale weisen auf einen Defekt der ON-Signalübertragung hin. Mit einem langen Lichtstimulus (Englisch Long-duration "flash" über 200 ms statt der üblichen ≤4 ms) kann man ON-und OFF-Komponenten noch stärker trennen: Das Potential auf die ansteigende Flanke ist elektronegativ, auf die abfallende Flanke aber normal [START_REF] Kamiyama | Undetectable S cone electroretinogram bwave in complete congenital stationary night blindness[END_REF][START_REF] Sergouniotis | A phenotypic study of congenital stationary night blindness (CSNB) associated with mutations in the GRM6 gene[END_REF].

Bei den Patienten besteht typischerweise eine Nachtblindheit, reduziertes Sehvermögen, starke Myopie und Nystagmus, evtl. auch ein Schielen [START_REF] Bijveld | Genotype and phenotype of 101 dutch patients with congenital stationary night blindness[END_REF]. Das Farbensehen und das Gesichtsfeld sind normalerweise nicht betroffen. Am Augenhintergrund fallen bei assoziierte Myopie eine Hypoplasie der Makula und verkippte Sehnerven mit temporaler chorioretinaler Atrophie auf [START_REF] Zeitz | Congenital stationary night blindness: An analysis and update of genotype-phenotype correlations and pathogenic mechanisms[END_REF] (Tabelle 2).

icCSNB

Bei der icCSNB fehlt im dunkeladaptierten ERG (Abb. 2A) die Stäbchenantwort nicht vollständig. Bei starker Blitzintensität (Abb. 2B) misst man bei der icCSNB wie bei der cCSNB das typische elektronegative Schubert-Bornschein-ERG, d.h. eine normale a-Welle bei verminderter b-Welle [START_REF] Heon | Congenital stationary night blindness: a critical review for molecular approaches[END_REF][START_REF] Miyake | Congenital stationary night blindness with negative electroretinogram. A new classification[END_REF]. Das helladaptierte Blitz-ERG (Abb. 2C; Details in Abb. Trotzdem ist diese Unterscheidung elektrophysiologisch und klinisch nicht immer klar und einige Artikel beschreiben einen eventuell fortschreitenden Verlauf der icCSNB [START_REF] Aldahmesh | A null mutation in CABP4 causes Leber's congenital amaurosis-like phenotype[END_REF][START_REF] Hauke | A Novel Large In-Frame Deletion within the CACNA1F Gene Associates with a Cone-Rod Dystrophy 3-Like Phenotype[END_REF][START_REF] Huang | Exome sequencing of 47 chinese families with cone-rod dystrophy: mutations in 25 known causative genes[END_REF][START_REF] Jalkanen | X linked cone-rod dystrophy, CORDX3, is caused by a mutation in the CACNA1F gene[END_REF][START_REF] Nakamura | Incomplete congenital stationary night blindness associated with symmetrical retinal atrophy[END_REF][START_REF] Nakamura | Retinal and optic disc atrophy associated with a CACNA1F mutation in a Japanese family[END_REF].

Interessanter Weise sind Patienten mit icCSNB weniger oder gar nicht nachtblind [START_REF] Bijveld | Genotype and phenotype of 101 dutch patients with congenital stationary night blindness[END_REF][START_REF] Miyake | Establishment of the concept of new clinical entities--complete and incomplete form of congenital stationary night blindness[END_REF], dagegen aber häufiger lichtempfindlichkeit (53%) als solche mit cCSNB (21%) [START_REF] Bijveld | Genotype and phenotype of 101 dutch patients with congenital stationary night blindness[END_REF] und haben eine schlechtere Sehschärfe und evtl. Farbsehstörungen. Die Refraktion bei icCSNB kann sowohl myop wie hyperop sein, und Nystagmus und Strabismus wurden beschrieben [START_REF] Bijveld | Genotype and phenotype of 101 dutch patients with congenital stationary night blindness[END_REF]. Die Gesichtsfeldaussengrenzen sind normalerweise nicht beeinträchtigt.

In der Summe ist das Tag-Sehen der Patienten mit icCSNB also meist stärker beeinträchtigt als bei Patienten mit cCSNB [START_REF] Zeitz | Congenital stationary night blindness: An analysis and update of genotype-phenotype correlations and pathogenic mechanisms[END_REF] und das Krankheitsbild vielseitiger. Der Augenhintergrund ist wie auch bei der cCSNB nur bei starker Myopie sekundär verändert [START_REF] Zeitz | Congenital stationary night blindness: An analysis and update of genotype-phenotype correlations and pathogenic mechanisms[END_REF] (Tabelle 2).

Riggs-Form der CSNB

Die Riggs-Form [START_REF] Riggs | Electroretinography in cases of night blindness[END_REF] der CSNB ist wesentlich seltener. Das Hauptmerkmal hier ist, dass schon der initiale Teil des dunkeladaptierten Stäbchen-ERGs reduziert ist und auch in der Mischantwort (3 cd s m -2 ) die a-Welle kleiner ist. Dies entspricht einer Fehlfunktion der Stäbchen selbst. Das helladaptierte ERG ist meist unauffällig entsprechend einer normalen Zapfenfunktion, leichte Abweichungen wurden aber beschrieben [START_REF] Riazuddin | A mutation in SLC24A1 implicated in autosomal-recessive congenital stationary night blindness[END_REF][START_REF] Neuille | Next-generation sequencing confirms the implication of SLC24A1 in autosomal-recessive congenital stationary night blindness (CSNB)[END_REF]. Manche Patienten weisen nach dem dunkeladaptierten 3 cd s m -2 -Blitz (Mischantwort) zusätzlich eine reduziertes b/a-Verhältnis auf: Die b-Welle ist bei starken Blitz-Intensitäten aufgrund der progressiven Reduzierung der ON-Komponenten und der verzögerten OFF-Komponenten relativ zur a-Welle vermindert [START_REF] Zeitz | Congenital stationary night blindness: An analysis and update of genotype-phenotype correlations and pathogenic mechanisms[END_REF][START_REF] Rufiange | The photopic ERG luminance-response function (photopic hill): method of analysis and clinical application[END_REF][START_REF] Wali | The photopic hill: a new phenomenon of the light adapted electroretinogram[END_REF][START_REF] Ueno | Luminance dependence of neural components that underlies the primate photopic electroretinogram[END_REF].

Klinisch ist diese Form der CSNB recht mild und durch Nachtblindheit charakterisiert, aber ohne Nystagmus und Strabismus [START_REF] Zeitz | Congenital stationary night blindness: An analysis and update of genotype-phenotype correlations and pathogenic mechanisms[END_REF]. Starke Myopie wurde hingegen nur ausnahmsweise mit ihr assoziiert [START_REF] Szabo | Gln200Glu, a putative constitutively active mutant of rod alpha-transducin (GNAT1) in autosomal dominant congenital stationary night blindness[END_REF] (Tabelle 2).

Nicht klassifizierbarer CSNB Phänotyp

Diese erst seit kurzem beschriebene Form der CSNB ohne Fundus-Auffälligkeiten [START_REF] Vincent | Biallelic Mutations in GNB3 Cause a Unique Form of Autosomal-Recessive Congenital Stationary Night Blindness[END_REF] lässt sich weder der Rigss-noch einer der beiden Schubert-Bornschein-Formen der CSNB zuordnen. Der Phänotyp ist im Allgemeinen sehr variabel [START_REF] Vincent | Biallelic Mutations in GNB3 Cause a Unique Form of Autosomal-Recessive Congenital Stationary Night Blindness[END_REF][START_REF] Arno | Recessive Retinopathy Consequent on Mutant G-Protein beta Subunit 3 (GNB3)[END_REF] Kurzsichtigkeit [START_REF] Vincent | Biallelic Mutations in GNB3 Cause a Unique Form of Autosomal-Recessive Congenital Stationary Night Blindness[END_REF], eine anderen Studie aber einen hyperopen Patient ohne Nachtblindheit [START_REF] Arno | Recessive Retinopathy Consequent on Mutant G-Protein beta Subunit 3 (GNB3)[END_REF]. Aufgrund der großen phänotypischen Variabilität trotz genetisch eindeutiger Definition sprechen wir im Weiteren von der GNB3-assoziierten CSNB (Tabelle 1).

Molekulare Ursachen der unterschiedlichen Formen der CSNB

Die CSNB ohne starke Fundus-Auffälligkeiten repräsentiert nicht nur eine klinisch, sondern auch genetisch heterogene Netzhautfehlfunktion. Bis heute wurden mittels klassischer Kopplungsanalyse, Kandidatengenanalyse und seit Neuerem Hochdurchsatzsequenzierung Mutationen in 13 verschieden Genen gefunden (Tabelle 3). Bei genauer klinischer und elektrophysiologischer Diagnose entsprechend den obengenannten Kriterien, können Patienten relativ zielgerichtet molekulargenetisch untersucht werden. Z.B. sollten entsprechend einer publizierten Meta-Analyse Patienten mit einer Schubert-Bornschein-Form der CSNB auf Mutationen in NYX (cCSNB) und CACNA1F (icCSNB) untersucht werden [START_REF] Zeitz | Congenital stationary night blindness: An analysis and update of genotype-phenotype correlations and pathogenic mechanisms[END_REF]. Inzwischen wurde aber auch gezeigt, dass einige weibliche Trägerinnen von CACNA1F-Mutationen einen Phänotyp aufweisen können [START_REF] Michalakis | Mosaic synaptopathy and functional defects in Cav1.4 heterozygous mice and human carriers of CSNB2[END_REF]. Die molekulargenetische Untersuchung ist somit nach der genauen augenärztlichen Untersuchung und Ableitung eines aussagekräftigen ERGs ein wichtiger weiterer Diagnoseschritt (vor allem bei der icCSNB) und Voraussetzung für die genetische Beratung der Patienten und ihrer Familien. Aufgrund der Häufigkeit der Mutationen in CACNA1F und NYX sollten diese Gene als erste untersucht werden, insbesondere bei männlichen Patienten, da sich beide Gene auf dem X-Chromosom befinden. Für die autosomal rezessiv vererbte Form der CSNB zeigte sich, dass Mutationen in TRPM1>GRM6>GPR179>LRIT3 am häufigsten zu dem cCSNB-Phänotyp führen [START_REF] Zeitz | Congenital stationary night blindness: An analysis and update of genotype-phenotype correlations and pathogenic mechanisms[END_REF]. Nur wenige Mutationen in CABP4 und CACNA2D4 wurden bislang beschrieben [START_REF] Zeitz | Congenital stationary night blindness: An analysis and update of genotype-phenotype correlations and pathogenic mechanisms[END_REF]. Bei Patienten mit autosomal dominantem Erbgang und typischer Riggs-Form der CSNB kommen hingegen die Gene RHO, GNAT1, PDE6B und SLC24A1 in Frage [START_REF] Zeitz | Congenital stationary night blindness: An analysis and update of genotype-phenotype correlations and pathogenic mechanisms[END_REF].

Da eine aussagekräftige klinische Diagnose Voraussetzung für die molekulargenetische

Diagnostik ist, können die Kosten der molekulargenetischen Diagnostik oft niedrig gehalten werden. Die Panel-Diagnostik unter Benutzung der Hochdurchsatzsequenzierung wird zunehmend eine ökonomische Alternative zur direkten Sanger-Sequenzierung der Kandidaten-Gene, da sie zu mindestens in manchen Laboren im Kostenrahmen der Sanger-Sequenzierung für das CACNA1F-Gen alle bekannten Gene erfasst. In der Praxis hat sich allerdings gezeigt, dass GC-reiche Gene wie NYX und GRM6 mit dieser Methode schlecht abgedeckt sind [START_REF] Zeitz | Congenital stationary night blindness: An analysis and update of genotype-phenotype correlations and pathogenic mechanisms[END_REF]. Außerdem, zeigen wie oben erwähnt, die meisten Patienten Mutationen in NYX und CACNA1F. Daher ist die direkte Sanger-Sequenzierung für die CSNB-Diagnostik meist kostengünstiger, insbesondere wenn es sich um männliche Patienten handelt.

Expression und Immunolokalisierung der Moleküle, die an den unterschiedlichen

Formen der CSNB beteiligt sind. der Pathogenität getestet werden. Ein großer Vorteil bei der Suche nach einem neuen "CSNB-Gen" ist die eben genannte gute Korrelation des Krankheitsbildes mit der Lokalisation des exprimierten Proteins in Photorezeptoren, den Synapsen der Photorezeptoren oder den ON-Bipolar-Zellen: Entsprechend stellt das zugehörige Gen dann einen guten Kandidaten für die Riggs-Form, icCSNB oder cCSNB dar [START_REF] Zeitz | Congenital stationary night blindness: An analysis and update of genotype-phenotype correlations and pathogenic mechanisms[END_REF].

Interessanterweise konnte durch Studien in

Therapie Ansätze

Eine genaue klinische Charakterisierung mit Genotypisierung der CSNB-Patienten ist wichtig für die genetische Beratung, aber auch Voraussetzung für zukünftige therapeutische Ansätze.

Studien in natürlichen oder künstlich erzeugten Mausmodellen der CSNB bestätigen, dass es sich bei der cCSNB um einen funktionellen Defekt ohne größere strukturelle Veränderungen handelt [START_REF] Gregg | Nyctalopin expression in retinal bipolar cells restores visual function in a mouse model of complete X-linked congenital stationary night blindness[END_REF][START_REF] Gregg | Identification of the gene and the mutation responsible for the mouse nob phenotype[END_REF][START_REF] Koike | TRPM1 is a component of the retinal ON bipolar cell transduction channel in the mGluR6 cascade[END_REF][START_REF] Masu | Specific deficit of the ON response in visual transmission by targeted disruption of the mGluR6 gene[END_REF][START_REF] Peachey | GPR179 is required for depolarizing bipolar cell function and is mutated in autosomal-recessive complete congenital stationary night blindness[END_REF][START_REF] Neuille | Lrit3 Deficient Mouse (nob6): A Novel Model of Complete Congenital Stationary Night Blindness (cCSNB)[END_REF]. Dies macht die cCSNB zum attraktiven Kandidaten für die Entwicklung therapeutischer Ansätze.

Der "Proof-of-Principle" für einen gentherapeutischen Ansatz der ON-Bipolarzell-Dysfunktion wurde erfolgreich an transgenen nob-Mäusen etabliert: sie exprimierten ein EYFP-NYX-Fusionsprotein (EYFP: gelb fluoreszierendes Markerprotein), wodurch das ERG wieder hergestellt werden konnte [START_REF] Gregg | Nyctalopin expression in retinal bipolar cells restores visual function in a mouse model of complete X-linked congenital stationary night blindness[END_REF]. Des Weiteren konnte im gleichen Modell (nob) durch intravitreale Injektion eines Adeno-assoziierten Virus das NYX-Protein teilweise wieder exprimiert werden, was zur partiellen Wiederherstellung des ERGs führte [START_REF] Scalabrino | Intravitreal delivery of a novel AAV vector targets ON bipolar cells and restores visual function in a mouse model of complete congenital stationary night blindness[END_REF]. Diese Studien zeigen aber auch, dass es anspruchsvoll ist, Bipolarzellen effizient zu transfizieren und so eine komplette Wiederherstellung des Nachtsehens zu erhalten. 

3 )

 3 weicht noch stärker von einem normalen ERG ab, es fehlt insbesondere die spitze b-Welle.Das 30 Hz-Flimmer-ERG (Abb. 2D) ist stark reduziert und zeigt manchmal eine Doppelspitze. Diese Merkmale weisen auf einen Defekt sowohl der ON-als auch der OFF-Signalübertragung hin. Mit dem langen Lichtstimulus sind die Antworten bei der ansteigenden wie abfallenden Flanke vermindert[START_REF] Zeitz | Congenital stationary night blindness: An analysis and update of genotype-phenotype correlations and pathogenic mechanisms[END_REF][START_REF] Audo | The negative ERG: clinical phenotypes and disease mechanisms of inner retinal dysfunction[END_REF]. Entscheidend ist die Abgrenzung von einer progressiven Zapfen-(Stäbchen-)Dystrophie (Tabelle 1). Bei letzterer wirkt sich die primäre Zapfenschädigung im ERG stärker aus als die sekundäre Stäbchenschädigung.

  . Im dunkeladaptierten Blitz-ERG (DA 0.01 cd s m -2 ) ist die reine Stäbchenantwort stark oder partiell reduziert. Die Stäbchen-Zapfenantwort bei hoher Blitzintensität (DA 3 und 10 cd s m -2 ) zeigt ein elektronegatives ERG, mit normaler a-aber verminderter b-Welle. Das helladaptierte Blitz-ERG (LA 3.0 cd s m -2 ) variiert bei diesen Patienten stark: die a-Welle ist normal groß, kann aber verzögert sein; die b-Welle kann reduziert und verzögert sein. Auch das 30 Hz Flimmer-ERG (LA 3.0 30 Hz) kann reduziert und verzögert sein, aber nicht so extrem, wie bei Patienten mit der icCSNB. Dies spricht für einen Defekt der ON-Signalübertragung bei relativ gut erhaltener OFF-Signalübertragung [32,33] und bestätigt sich bei ERGs mit langen Lichtstimuli [32]. Zusammenfassend ergeben die Messungen bei den Patienten mit diesem nicht-klassifizierten Phänotyp eine partielle Dysfunktion der ON-Bipolar-Zellfunktion und eine variabel reduzierte Sensitivität der Zapfen. Zum Phänotyp beschreibt eine Studie Nachtblindheit seit Kindheit, Lichtempfindlichkeit im Jugendalter bei normalem Tagessehen und ohne Nystagmus oder

  Zelllinien oder Tiermodellen gezeigt werden, dass der Phänotyp der Patienten auch mit der Expression, Proteinlokalisation und Funktion korreliert: Gene, die bei Patienten mit der Riggs-Form der CSNB mutiert sind, haben eine bedeutende Rolle in der Photoransduktionskaskade der Stäbchen (RHO, GNAT1, PDE6B und SLC24A1); Gene, die bei Patienten mit icCSNB mutiert sind, kodieren für Proteine, die für die Freisetzung des Neurotransmitters Glutamat am synaptischen Spalt der Photorezeptoren verantwortlich sind (CACNA1F, CABP4 und CACNA2D4); Gene, die bei Patienten mit cCSNB mutiert sind, kodieren für Proteine, die für die Aufnahme des Glutamats und Weiterleitung des Signals an die ON-Bipolarzellen verantwortlich sind (GRM6, GPR179, LRIT3, NYX und TRPM1) [16]. GNB3 ist in Zapfen-Photorezeptoren und ON-Bipolarzellen lokalisiert, was mit dem Phänotyp übereinstimmt, auch wenn dieser eine große Variabilität aufweist [35-38]. Auch bei guter klinischer Charakterisierung konnten nicht für alle Patienten Mutationen in den bislang bekannten Genen gefunden werden. Neue Gendefekte können heute durch Hochdurchsatzsequenzierung z.B. Sequenzierung des gesamten Exoms oder Genoms identifiziert werden. Dabei besteht die Schwierigkeit, "die" krankheitsassoziierte Variante von vielen tausend Varianten zu bestimmen. Hier hilft es, wenn die DNA von mehreren Familienmitgliedern sequenziert wird und die Varianten mittels Vorhersageprogrammen bzgl.

Fazit:Abb. 1 :Abb. 2 :

 12 Abb. 1: Sehaspekt bei CSNB: