Perang Liga Cognac
Terguncang akan kekalahan Perancis dalam Perang Italia 1521, Paus Klemens VII dan Republik Venesia merintis persekutuan untuk mengusir Karl V dari Italia. François yang sebelumnya telah menandantangani Traktat Madrid dilepaskan dari tahanan di Madrid dan kembali ke Perancis. Ia kemudian langsung mengumumkan bahwa ia akan membantu Klemens. Maka dari itu, pada tahun 1526, Liga Cognac didirikan oleh François, Klemens, Venesia, Firenze, dan Sforza dari Milan dengan tujuan untuk mengakhiri dominasi kekaisaran.