Galerius ging schließlich gegen das neupersische Sassanidenreich vor, den großen Gegner Roms im Osten. Er konnte die Sassaniden – nach einem ersten Rückschlag, in dessen Anschluss der darüber verärgerte Diokletian seinen Caesar angeblich eine Wegstrecke zu Fuß zurücklegen ließ – 297 (nach Ansicht anderer erst 298) bei Schlacht bei Satala entscheidend schlagen, woraufhin Großkönig Narseh um Frieden bitten musste. Der Friede von Nisibis brachte Rom reichen Gebietszuwachs in Mesopotamien mit Nisibis sowie fünf Provinzen jenseits des Tigris ein, wobei das römische Mesopotamien mit Befestigungen gesichert wurde. Ob die Römer sich mit diesem Vertrag wirklich so bescheiden verhielten, wie viele Forscher glauben, ist aber fraglich. Für die Perser war der römische Vorstoß über den Tigris auf Dauer inakzeptabel, erst nach der Aufgabe dieser Gebiete infolge des Vertrags von 363 sollte sich die Lage wieder beruhigen (siehe allgemein auch Römisch-Persische Kriege).