Ähnliche Bekanntheit erfuhr diese Schule durch den Asklepiadeneid, den die Ärzte angeblich beim Antritt ihres Berufs geschworen haben sollen, aber dies ist eine durch nichts gestützte Vermutung. Von der Mitte des 4. Jahrhunderts bis zur Eroberung durch Alexander dem Großen stand Kos unter der Oberherrschaft der karischen Hekatomniden in Halikarnassos, dem heutigen Bodrum. 366 v. Chr. wurde an der Nordostspitze der Insel die neue, das alte Astypalaia (heute Kefalos) ablösende, Hauptstadt Kos gegründet und wenig später an der Stelle eines Apollon-Haines das Heiligtum des Asklepios erbaut, das von vielen auswärtigen Gästen und Patienten besucht wurde. Um 300 v. Chr. gründete der babylonische Priester und Historiker Berossos auf Kos die erste Astrologieschule der hellenischen Welt, die großes Ansehen erlangte. Kos prägte in griechischer Zeit eigene Münzen, auf denen Asklepios, die Schlange und die Krabbe häufig abgebildet werden.