Die häufigste Nebenwirkung ist die Erhöhung des Blutkaliumspiegels, insbesondere bei gleichzeitiger Gabe von ACE-Hemmern und AT1-Antagonisten. Infolgedessen bedarf der Einsatz des Medikaments einer regelmäßigen Kontrolle des Serumkaliums über die Dauer der Anwendung. Bei rund 2 % der Patienten kommt es zu temporären allergischen Hautreaktionen. Aufgrund der Strukturverwandtschaft von Spironolacton zu Steroidhormonen kann es bei hohen Dosierungen zu hormonellen Störungen kommen. Bei Frauen kann die langfristige Einnahme zu einer Vermännlichung des Behaarungstyps und dem Ausbleiben der Regelblutung führen, bei Männern können Gynäkomastie und Potenzstörungen auftreten. Ebenso kann Spironolacton eine potentiell irreversible Heiserkeit auslösen.