Bedingt durch die Verstoffwechselung über das Isoenzym CYP 3A4 des Cytochrom P450 ergeben sich Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen, die ebenfalls über diesen Weg abgebaut werden. Bei der Notwendigkeit der gleichzeitigen Gabe von schwachen bis mäßigen CYP3A4-Hemmern mit Eplerenon kommt es zur Kumulation des Wirkstoffes und somit zu einer verstärkten Wirkung, so dass die maximale Dosierung auf die Hälfte der sonst üblichen Erhaltungsdosis reduziert ist. Derselbe Umstand führt auch dazu, dass die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Hemmern kontraindiziert ist. Bekannte CYP3A4-Hemmer sind z. B. Grapefruitsaft, Baldrian, Gelbwurzel oder Ginseng.