Zuvor, im Vertrag vom 12. Februar 1528 mit dem spanischen Hof, erhielten die Welser für eine Lizenzgebühr von 20.000 Dukaten das Monopol, in der Vertragslaufzeit von vier Jahren, 4000 afrikanische Sklaven in die Kolonie Klein-Venedig (Venezuela) zu liefern. Zwischen 1529 und 1538 verschleppte die Welser-Gesellschaft 1005 Sklaven und verkaufte diese außerhalb Venezuelas. Bis 1536 sind die Welser durch ihre Handels- und Expeditionsschiffe Teil des Sklavenhandels und unternehmen in dieser Zeit 45 Transporte von versklavten Personen. Außer Sklaven waren im Südamerikahandel Gold, Perlen, Farbstoffe wie Indigo, Edelhölzer, Drogen und Medikamente äußerst gewinnträchtig. Das angeblich gegen die aus der Neuen Welt eingeschleppte Syphilis wirkende Guajakholz war ein Importschlager für die Welser.