Aus dem Beginn des Miozän sind nur wenige Fossilfunde von Faultieren überliefert, darunter Chubutherium, bekannt nur von wenigen Skelettresten, und Holomegalonyx. Beide stammen aus der argentinischen Provinz Chubut. Zentral sind die Funde aus der Santa-Cruz-Formation in Patagonien aus der Zeit vor 18 bis 16 Millionen Jahren, dem Übergang vom Unteren zum Mittleren Miozän, die eine erste umfassende Radiation der Faultiere anzeigen. Das Fossilmaterial ist sehr umfangreich und beinhaltet neben Einzelfunden auch partiell und vollständig erhaltene Skelette. Bis heute sind fast ein Dutzend Gattungen aus der Formation bekannt, die vier große Familien repräsentieren. So gehören Megalonychotherium und Eucholoeops zu den Megalonychidae, Analcitherium zu den Mylodontidae, während Nematherium die Scelidotheriidae vertritt und Prepotherium sowie Planops die Megatheriidae. Andere Formen wie Schismotherium können nur allgemein als basale Vertreter der Megatherioidea eingeordnet werden. Unterschiedlich bewertet wird die Stellung des sehr häufig vorkommenden Hapalops, da es als früher Vertreter sowohl der Megatheriidae als auch der Megalonychidae in Frage kommt. Die Faultiere der Santa-Cruz-Formation waren kleine bis mittelgroße Tiere von 35 bis 123 kg Körpergewicht. Die Skelettanatomie ist abweichend von den heutigen Faultieren und ähnelt ein wenig den Ameisenbären, vor allem die kürzeren Vordergliedmaßen verweisen auf eine bodenbewohnende oder grabende, teilweise aber auch baumkletternde Lebensweise. Letztere unterschied sich aber deutlich von der der rezenten Gattungen. Auch in der Ernährungsweise gab es bestimmte Anpassungen. Während die Megatherien vorwiegend an Blattnahrung angepasst waren, bevorzugten die Mylodontidae härtere und faserigere Pflanzennahrung. Etwa gleich alt zu den Funden aus der Santa-Cruz-Formation sind Faultierreste aus Kuba, die der Lagunitas-Formation nahe Domo de Zaza entstammen. Sie umfassen einige Schädelreste und Elemente des Körperskeletts und wurden als zur Gattung Imagocnus gehörig beschrieben, dessen Körpergewicht rund 200 kg betrug.