Politisch wurde Italien, dessen Teilstaaten ihre Unabhängigkeit bis dahin erfolgreich verteidigen konnten, zum Spielball fremder Mächte. Im 16. Jahrhundert kämpften Frankreich und Spanien um die Vormachtstellung auf der Halbinsel (Italienische Kriege). Das Tessin war schon 1512/1513 an die Schweiz gefallen und die Vorherrschaft des Papsttums war durch die Plünderung Roms 1527 (Sacco di Roma) gebrochen worden. Florenz wurde nach dem Aussterben der Medici zum französisch-österreichischen Spielball. Im Norden gewann das Piemont regierende Haus Savoyen durch Lavieren zwischen Frankreich und Österreich immer weitere Gebiete und schließlich Sardinien hinzu und konnte sich zum mächtigsten Teilstaat auf der Halbinsel entwickeln. Genua verkaufte die Insel Korsika an Frankreich.