Zur Blütezeit der Industalkultur war das Klima gemäßigt, und der Monsun brachte regelmäßig Niederschläge. Heute ist Mohenjo-Daro einer der heißesten Orte der Welt. Die höchste registrierte Temperatur liegt bei 53,5 °C. Temperaturen über 50 °C im Sommer sind keine Seltenheit; in kalten bewölkungsarmen Winternächten fällt das Thermometer manchmal sogar unter 0 °C. Mohenjo-Daro ist auch einer der niederschlagsärmsten Orte Pakistans; selbst in den Monsunmonaten Juli und August gibt es nur sehr wenig Regen.