Louis Elseviers Enkel, Isaac, dessen Betrieb zur Universitätsdruckerei Leiden avancierte, war der erste, der das Buchdruckerhandwerk erlernte, womit auch dieser Geschäftszweig von dem Familienunternehmen angeeignet wurde. Isaac Elsevier entwarf um 1620 das heute noch genutzte Markenzeichen der Firma – ein Ulmenbaum, dessen Stamm einer mit Trauben behangenen Weinrebe Halt bietet. Von 1622 bis 1680 entwickelte sich das Unternehmen zu einem wohlbekannten und höchst einflussreichen europäischen Druck- und Verlagshaus. Schon Anfang des 17. Jahrhunderts wurden Niederlassungen in Frankfurt am Main, Paris, London, Venedig und Kopenhagen eröffnet. Der Konzern bestand nicht aus einem Einzelunternehmen, sondern einer Vielzahl kleiner, autonomer Familienbetriebe, die miteinander arbeiteten. 1681 wurde die Niederlassung in Amsterdam geschlossen. 1712 starb das letzte Familienmitglied. Das Unternehmen blieb ohne Nachfolge und musste 1713 geschlossen werden.