Da Donepezil über das Cytochrom-P450-Enzymsystem verstoffwechselt wird, besteht zumindest theoretisch die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit Stoffen, welche dieses Enzymsystem hemmen oder induzieren können. So können experimentell CYP3A4-Hemmer, wie beispielsweise Ketoconazol und Erythromycin, und CYP2D6-Hemmer, wie beispielsweise Fluoxetin, den Abbau von Donepezil hemmen und so zu einem Anstieg des Blutplasmaspiegels des Wirkstoffs führen. Andererseits können Enzyminduktoren, wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin und Alkohol den Abbau von Donepezil beschleunigen und so seinen Plasmaspiegel senken. Das Ausmaß dieser Interaktionen und deren klinische Relevanz ist jedoch nicht ausreichend untersucht.