Bei ca. 2/3 aller Patienten mit Sotos-Syndrom finden sich Veränderungen im NSD1-Gen (nuclear receptor-binding SET domain protein 1) auf Chromosom 5 (5q35). Bei einer geringen Anzahl europäischer Sotos-Patienten wurde eine Deletion, bei der Mehrheit aller Sotos-Patienten wurde eine Punktmutation im NSD1-Gen gefunden.