Eine Co-Medikation mit Ciclosporin oder Tacrolimus ist aufgrund zu erwartender Nierenfunktionsstörungen und der Erhöhung des Hyperkaliämie-Risikos zu vermeiden, ähnlich verhält es sich bei der Gabe von Trimethoprim, AT1-Antagonisten und ACE-Hemmer. Eine Schmerztherapie mit NSAR erfordert einen ausgeglichenen Flüssigkeitshaushalt zum Erhalt der Nierenfunktion. Bei einer Kombination von Eplerenon mit Alphablockern, Trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika, Amifostin oder Baclofen besteht die Möglichkeit, dass die antihypertensive Wirkung oder eine orthostatische Hypotonie verstärkt werden. Glucocorticoide können bedingt durch eine Natrium- und Wasserretention zu einer blutdrucksteigernden Wirkung führen, der Eplerenon entgegenwirkt. Eine Wechselwirkung mit Lithium wurde bisher nicht untersucht.