Wegen der häufigen Überschwemmungen durch die Elbe und der schlechten Böden wurde die Gegend erst spät besiedelt. Aus dem Jahr 1235 gibt es Belege für eine westlich des Ortes auf einer Elbinsel gelegene Burg. Ihre kreisrunde Anlage lässt vermuten, dass hier schon eine Befestigung aus slawischer Zeit vorhanden war. 1237 gab es eine Elbzollstelle des Grafen von Dannenberg. Eine erste Erwähnung von Dömitz als Stadt (civitas) existiert aus dem Jahre 1259. Das Stadtrecht wurde von den Grafen von Dannenberg verliehen. Beleg dafür ist eine Urkunde von 1505. Ab 1291 wechselten die Besitzer der Stadt mehrmals, bis Dömitz 1376 endgültig an Mecklenburg fiel. Die Burg wurde wegen der von ihr ausgehenden Raubzüge 1353 gebrochen, bestimmte aber weiterhin die Bedeutung der Stadt. Dömitz wurde eine Landstadt in Mecklenburg und war bis 1918 als Teil der Städte des Mecklenburgischen Kreises auf Landtagen vertreten. Die Landesherren verpfändeten Dömitz 1391 an den Ritter Heinrich von Bülow gen. Grotekop und seine Brüder. 1554 bis 1565 wurde die ehemalige Burg unter Herzog Johann Albrecht I. zur Festung ausgebaut. Wegen oder trotz der Festung litt Dömitz in der Folgezeit mehrfach unter kriegerischen Auseinandersetzungen. So kamen 1620 im Dreißigjährigen Krieg englische Truppen in die Stadt, und 1627 wurde sie von Wallenstein besetzt. Während des weiteren Kriegsverlaufes wurde Dömitz abwechselnd von schwedischen und kaiserlichen Truppen eingenommen.