Auch die langandauernden Konflikte gegen die Hellenen während der Perserkriege des 5. und 4. Jahrhunderts v. Chr., die Karthago als persischer Verbündeter mit den griechischen Kolonien, vor allem Syracosai und seit seiner Gründung 565 v. Chr. auch mit Massilia auszutragen hatte, taten seinem Aufstieg keinen Abbruch. Während dieser Zeit unterlag das Karthagische Reich zwar dem kulturellen Einfluss der Hellenen, war aber militärisch und ökonomisch zuerst mit den Etruskern, Elymern, den Iberischen Völkern und später mit den Persern verbündet. Während der Perserkriege sind zwei Ereignisse im Westlichen Mittelmeer von historischer Bedeutung, die mit den Perserkriegen im Östlichen Mittelmeer in zeitlichem Zusammenhang stehen: