Es gibt darüber hinaus auch eine nicht-immunologische Degranulation von Mastzellen. Dies bedeutet, dass ebenfalls eine Freisetzungsreaktion (wie im obigen Absatz beschrieben) stattfindet, also Histamin, Heparin und andere Mediatoren durch Mastzellen abgegeben werden, dies jedoch ohne Beteiligung von Antikörpern. Bestimmte molekulare Strukturen, z. B. von Medikamenten, sind in der Lage, die nichtimmunologische Mastzelldegranulation auszulösen.