Auf den ersten mehr als 200 Flusskilometern fließt der Dnepr in Richtung Südsüdwesten und passiert nach einem Knick in Richtung Westen die russische Stadt Smolensk. Rund 60 Kilometer südlich von Smolensk erreicht er die belarussische Grenze. Für etwa 15 Kilometer ist er Grenzfluss, bevor er sich bei Orscha in einem großen Bogen nach Süden wendet und den Osten von Belarus durchquert. Die größte Stadt, die er dabei durchfließt, ist Mahiljou (Mogiljow). Nach insgesamt gut 400 Kilometern erreicht er bei Lojeu die ukrainische Grenze und ist für zirka 120 Kilometer erneut Grenzfluss, bis zur Einmündung in den Kiewer Stausee, den ersten von mehreren Dnepr-Stauseen. Der Dnepr ist die Hauptwasserstraße der Ukraine und teilt das Land in eine rechts- und linksufrige Ukraine, wobei er etwa ab Kiew zunächst in Richtung Südosten fließt und unterhalb von Kamjanske, dem ehemaligen Dniprodserschynsk, in einem weiten Bogen, dem sogenannten Dnepr-Bogen, nach Südwesten umschwenkt. Nach insgesamt über 1000 Flusskilometern in der Ukraine mündet er schließlich westlich von Cherson über den Dnepr-Bug-Liman, einen Mündungssee, ins Schwarze Meer. Am Unterlauf machten Stromschnellen den Fluss noch bis ins 20. Jahrhundert auf einer Länge von 70 km weitgehend unschiffbar. 1932 wurde die Regulierung des Flusses südlich von Kiew abgeschlossen.