Die Entdeckung wurde während des Zweiten Weltkrieges geheim gehalten. Im Rahmen des US-amerikanischen Manhattan-Projekts wurde Plutonium erstmals in größerem Maßstab hergestellt. Die Atombombe, mit der durch den Trinity-Test die erste Kernwaffenexplosion der Menschheit herbeigeführt wurde, sowie Fat Man, die Bombe, mit der die japanische Stadt Nagasaki zerstört wurde, enthielten Plutonium 239Pu als Spaltstoff. Joseph Hamilton führte an Versuchspersonen Plutonium-Verteilungsstudien durch, die aufgrund der extremen Giftwirkung des Plutoniums heute umstritten sind.