Die Insel wurde durch dorische Siedler aus Epidauros kolonisiert, die möglicherweise den Kult des Heilgottes Asklepios mitbrachten. Seit 546 v. Chr. unter persischer Kontrolle, gehörte Kos ab ca. 450 v. Chr. zum attischen Seebund und fiel 405 an Sparta. Kos war in hellenistischer Zeit der Sitz einer Ärzteschule (siehe auch Empiriker (Ärzteschule)); entgegen älteren Annahmen wurde diese aber nicht von Hippokrates von Kos (ca. 460–370 v. Chr.), dem bekanntesten Arzt des Altertums, geleitet, da zu dessen Zeit noch keine Ärzteschulen im strengen Sinn bestanden, sondern Ärzte ausschließlich im Lehrlingssystem ausgebildet wurden.