Die Bittermelone ist pantropisch verbreitet, wurde in Amerika jedoch wahrscheinlich zur Zeit des Sklavenhandels eingeführt. Wild wächst sie an Fluss- und See-Ufern und auf aufgelassenen Kulturflächen. Sie kommt in Afrika in Höhenlagen bis auf 1650 Meter vor. In der Neotropis wächst sie vor allem auf gestörten Standorten von Brasilien bis in den Südosten der Vereinigten Staaten und ist dort ein verbreitetes „Unkraut“.