Die B 45 führt als Umgehungsstraße am Stadtgebiet von Groß-Umstadt vorbei und verbindet den Odenwald mit dem Rhein-Main-Gebiet. Die Stadt ist Teil der Deutschen Fachwerkstraße. Etwa vier Kilometer nordwestlich von Groß-Umstadt in Richtung Dieburg liegt die als autobahngleiche Schnellstraße ausgebaute B 26, die sich hier mit der B 45 kreuzt. Dadurch ist die Stadt auch an Darmstadt (Autobahnen A 67 und A 5) und Aschaffenburg (Autobahn A3) gut angebunden.