Ioannina ist der Kreuzungspunkt wichtiger Straßen im Nordwesten Griechenlands. Südlich der Stadt verläuft die nach der antiken Via Egnatia benannte Autobahn 2 von Igoumenitsa nach Thessaloniki. Gut ausgebaute Nationalstraßen verbinden Ioannina im Süden mit Arta (Nationalstraße 5 bzw. Europastraße 853) und in nördlicher Richtung mit Siatista, Kozani und Albanien (Nationalstraße 20). Die Nationalstraße 6 (Europastraße 90) führt in Richtung Osten entlang der Westflanke des Mitsikeli und über den Driskos-Pass nach Metsovo sowie anschließend über den Katarra-Pass nach Kalambaka und weiter in die thessalische Tiefebene (Trikala) oder nach Grevena. Dieselbe Nationalstraße 6 verbindet nach Westen Ioannina mit Paramythia und Igoumenitsa am Ionischen Meer. Die gegenwärtig von der Nationalstraße 6 realisierte Ost-West-Verbindung wird durch die Autobahn 2 ergänzt. Eine kleinere Straße (Nationalstraße 17) führt in den touristisch bedeutsamen Ort Dodoni südwestlich von Ioannina.